Jepang Pertanyakan Data Persetujuan Tavneos saat Kematian akibat Gangguan Hati Memicu Peninjauan Obat

Jepang pertimbangkan tindakan terkait data uji klinis dan cedera hati

Kementerian Kesehatan Jepang pada 21 Oktober 2026 menyatakan bahwa dokumen yang diajukan Kissei Pharmaceutical Co. untuk memperoleh persetujuan bagi obat vaskulitis Tavneos mungkin memiliki masalah keandalan. Hal ini menambah kekhawatiran mengenai bukti uji klinis obat tersebut di tengah penyelidikan yang telah berlangsung atas kasus cedera hati fatal.

Kementerian kembali meminta institusi medis agar tidak memulai pengobatan Tavneos pada pasien baru. Kementerian berencana memutuskan sebelum akhir 2026 apakah akan mengambil tindakan administratif, yang mungkin mencakup pencabutan persetujuan obat tersebut.

Badan Farmasi dan Alat Kesehatan Jepang menemukan bahwa penilaian terhadap kasus-kasus uji klinis telah dilakukan ulang dengan metode yang tidak tepat. Penilaian semacam itu membantu menentukan apakah kondisi pasien membaik selama uji klinis dan apakah obat memenuhi kriteria yang digunakan untuk menilai efektivitasnya.

Tavneos, yang juga dikenal sebagai avacopan, mulai dijual di Jepang pada Juni 2022. Informasi produknya telah mencantumkan disfungsi hati sebagai reaksi merugikan serius. Pada Mei, Kissei melaporkan bahwa 20 orang yang mengonsumsi obat tersebut meninggal dengan disfungsi hati, meski kemudian diketahui bahwa satu kematian disebabkan oleh faktor lain.

Peninjauan di Jepang mempertemukan dua persoalan yang berdampak langsung bagi pasien: keandalan bukti yang mendukung persetujuan dan risiko kerusakan hati parah selama pengobatan. Kekhawatiran serupa telah mendorong pengawasan regulator di Amerika Serikat dan Eropa.

Temuan Jepang terkait bukti persetujuan

Temuan badan Jepang tersebut berkaitan dengan cara kasus-kasus uji klinis dievaluasi, termasuk penggunaan metode yang tidak tepat untuk menilainya kembali. Hasil uji klinis bergantung pada aturan yang konsisten untuk menentukan apakah suatu pengobatan berhasil. Penilaian ulang kasus dapat mengubah hasil yang digunakan regulator untuk mempertimbangkan manfaat obat dibandingkan risikonya.

Kementerian belum mengumumkan keputusan administratif finalnya. Tenggat yang ditetapkan adalah akhir tahun ini, sementara permintaan agar pengobatan tidak dimulai pada pasien baru tetap berlaku.

Kissei menyatakan tengah memberikan informasi yang diperlukan kepada Badan Farmasi dan Alat Kesehatan serta melanjutkan diskusi dengan Kementerian Kesehatan. Perusahaan mulai mengimbau tenaga kesehatan pada 15 Mei agar tidak meresepkan Tavneos kepada pasien baru.

Bagi orang yang sudah mengonsumsi obat tersebut, Kissei meminta tenaga medis menjelaskan risiko pada hati dan memutuskan apakah pengobatan perlu dilanjutkan. Karena itu, langkah praktis yang perlu segera dilakukan pasien yang sedang menjalani pengobatan adalah berkonsultasi dengan dokter yang merawat.

Perkembangan angka keselamatan di Jepang

Diperkirakan 8.503 pasien di Jepang telah menerima Tavneos hingga 27 April. Saat mengumumkan temuan pada Mei, Kissei telah melaporkan 22 kasus sindrom hilangnya saluran empedu, kondisi serius yang melibatkan kerusakan pada saluran-saluran kecil yang mengalirkan empedu keluar dari hati.

Tiga belas dari 20 kematian yang awalnya dilaporkan terkait dengan kondisi tersebut. Dua puluh dari 22 kasus sindrom hilangnya saluran empedu berkembang dalam waktu tiga bulan sejak pengobatan dimulai, sehingga sebagian besar dampak buruk yang dilaporkan terjadi pada tahap awal pengobatan.

Kissei menambahkan sindrom hilangnya saluran empedu ke dalam daftar reaksi merugikan serius pada informasi produk obat tersebut pada 1 Mei. Temuan selanjutnya bahwa satu dari 20 kematian disebabkan oleh faktor lain mengubah laporan awal mengenai kematian; perusahaan juga menyatakan bahwa hubungan sebab-akibat dengan Tavneos tidak dapat dipastikan pada beberapa kasus.

Dalam pernyataan 15 Mei, Amgen, pemegang hak obat tersebut di Amerika Serikat, menyebut laporan dari Jepang mencatat 20 kasus cedera hati serius yang berakibat fatal di antara lebih dari 8.500 pasien yang diobati. Perusahaan menyatakan bahwa hubungan sebab-akibat dengan obat tersebut tidak pasti dalam beberapa kasus yang dilaporkan.

Dalam pernyataan tersebut, Amgen juga membahas pengalaman penggunaan obat di Amerika Serikat:

Belum ada kematian yang diketahui di AS terkait cedera hati serius, termasuk sindrom hilangnya saluran empedu (VBDS), pada lebih dari 8.000 pasien di AS yang diobati dengan TAVNEOS.

Pernyataan perusahaan itu menjelaskan posisi Amgen pada Mei. Pengumuman kementerian Jepang pada Oktober menambahkan informasi mengenai klasifikasi ulang satu kematian serta kekhawatiran terhadap dokumen persetujuan.

Temuan FDA dalam peninjauan cedera hati

Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) memaparkan temuan keselamatan secara terperinci dalam komunikasi keselamatan 31 Maret. Setelah meninjau kasus yang tercatat hingga 9 Oktober 2024, badan tersebut mengidentifikasi 76 kasus cedera hati akibat obat dengan bukti yang cukup kuat tentang hubungan sebab-akibat dengan avacopan.

Tujuh puluh empat kasus berujung pada dampak serius, termasuk 54 rawat inap dan delapan kematian. Jepang mencatat 66 dari 76 kasus tersebut, atau sekitar 87 persen, dibandingkan lima kasus dari Amerika Serikat, empat dari Eropa, dan satu dari Kanada.

Delapan kematian yang dicatat FDA berasal dari peninjauan kasus hingga Oktober 2024; angka awal 20 kematian yang dilaporkan Kissei mengacu pada pelaporan yang lebih baru dari Jepang. Kedua angka tersebut mencakup periode pelaporan dan kelompok kasus yang berbeda.

Dari 73 kasus yang memiliki informasi mengenai waktu kejadian, median rentang waktu antara dimulainya penggunaan avacopan dan munculnya cedera hati adalah 46 hari. Rentang terpendek adalah 22 hari dan terpanjang 140 hari. Median 46 hari berarti separuh kasus tersebut muncul lebih cepat dan separuh lainnya lebih lambat.

FDA menyusun temuannya berdasarkan basis data keselamatan global pemohon, literatur medis yang diterbitkan, serta basis data pelaporan kejadian merugikan milik badan tersebut. FDA menyatakan bahwa cedera hati fatal dan sindrom hilangnya saluran empedu merupakan kekhawatiran keselamatan baru, meskipun toksisitas hati telah teridentifikasi selama uji klinis dan dicantumkan dalam label produk.

Mengapa kerusakan saluran empedu dapat menjadi serius

Sindrom hilangnya saluran empedu terjadi ketika saluran empedu di dalam hati rusak secara bertahap lalu menghilang. Empedu adalah cairan yang membantu tubuh mencerna lemak dan membuang zat sisa tertentu. Ketika alirannya tersumbat atau berkurang, zat-zat yang seharusnya keluar dari hati dapat menumpuk.

FDA mengidentifikasi tujuh kasus sindrom ini yang dikonfirmasi melalui biopsi, prosedur pemeriksaan sampel kecil jaringan. Ketujuh pasien dirawat di rumah sakit dan tiga di antaranya meninggal. Enam kasus dilaporkan dari Jepang dan satu dari Kanada.

Ketujuh kasus tersebut termasuk dalam 76 kasus cedera hati yang dicatat FDA. Median waktu hingga terjadinya cedera hati pada kelompok yang lebih kecil ini juga 46 hari, dengan kasus yang muncul antara 33 dan 59 hari setelah pengobatan dimulai.

Badan tersebut memperingatkan bahwa kondisi ini dapat menyebabkan kerusakan hati permanen. Kulit atau mata menguning, gatal-gatal, dan kelelahan dapat menyertainya. Gejala-gejala ini penting diperhatikan karena kerusakan hati mungkin pertama kali terlihat melalui perubahan yang bisa saja dianggap pasien sebagai akibat penyakit atau kelelahan sehari-hari.

Informasi bagi pasien dan tenaga medis

FDA merekomendasikan pemeriksaan panel hati setiap dua minggu selama bulan pertama pengobatan Tavneos, setiap bulan selama lima bulan berikutnya, lalu sesuai indikasi klinis. Tes darah ini mengukur zat-zat yang dapat menunjukkan kerusakan sel hati atau gangguan aliran empedu.

Petunjuk FDA meminta tenaga medis segera menghentikan Tavneos, mengevaluasi pasien, dan mempertimbangkan pengobatan alternatif jika kadar enzim hati ALT atau AST melebihi tiga kali batas atas normal, atau kadar fosfatase alkali melebihi dua kali batas tersebut. Badan itu memberikan petunjuk yang sama jika pasien menunjukkan gejala gangguan aliran empedu, seperti penyakit kuning atau gatal-gatal.

Menurut FDA, pasien dengan hasil tes abnormal atau gejala yang tidak membaik harus dirujuk ke hepatolog, dokter spesialis penyakit hati.

Badan tersebut menyarankan pasien segera menghubungi tenaga kesehatan jika mengalami kelelahan yang tidak biasa, mual, muntah, gatal-gatal yang tidak biasa, tinja berwarna pucat, kulit atau mata menguning, urine berwarna gelap, pembengkakan perut, atau nyeri di perut kanan atas. FDA juga meminta pasien berdiskusi dengan dokter mengenai apakah Tavneos perlu dilanjutkan atau diganti dengan pengobatan lain.

Permintaan Jepang berfokus pada penghindaran resep baru, sementara keputusan bagi pasien yang sudah menjalani pengobatan memerlukan penilaian terhadap pengobatan dan risiko hati mereka. Penyakit yang mendasarinya sendiri dapat merusak organ-organ utama, sehingga perawatan medis berkelanjutan tetap penting selama perubahan obat.

Alasan Tavneos digunakan untuk penyakit serius

Tavneos digunakan untuk mengobati vaskulitis terkait autoantibodi sitoplasma antineutrofil yang aktif dan parah, yang biasanya disingkat sebagai vaskulitis terkait ANCA. Ini adalah kelompok penyakit langka saat sistem kekebalan tubuh menyerang pembuluh darah, menyebabkan peradangan yang dapat merusak organ.

FDA menyetujui Tavneos pada 7 Oktober 2021 untuk orang dewasa dengan granulomatosis dengan poliangiitis atau poliangiitis mikroskopis, dua bentuk penyakit tersebut. Di Amerika Serikat, obat ini digunakan bersama glukokortikoid dan pengobatan standar lainnya. Glukokortikoid adalah obat yang mengurangi peradangan dan menekan aktivitas sistem kekebalan tubuh.

FDA menyatakan bahwa Tavneos tidak menghilangkan kebutuhan akan glukokortikoid. Karena itu, pasien mungkin menerima beberapa obat sebagai bagian dari rencana pengobatan, bukan hanya Tavneos.

Dalam pernyataan Mei, Amgen membela efektivitas obat dan keseimbangan antara manfaat dan risikonya. Perusahaan menyatakan bahwa peringatan mengenai cedera hati serius dan panduan pemantauan hati telah tercantum dalam informasi peresepan di Amerika Serikat sejak persetujuan pada 2021. Kini, regulator tengah meninjau pengalaman keselamatan setelah obat dipasarkan serta bukti yang digunakan untuk mendukung persetujuannya.

Perkembangan pengawasan regulator

Pengumuman Jepang pada Oktober menyusul berbagai tindakan selama berbulan-bulan terkait bukti uji klinis obat dan risiko pada hati. Perkembangan utama terjadi di beberapa yurisdiksi:

• 30 Januari 2026: Badan Obat-obatan Eropa memulai peninjauan setelah muncul kekhawatiran mengenai integritas data dari uji klinis tahap akhir.
• 31 Maret: FDA menerbitkan komunikasi keselamatan mengenai cedera hati serius, termasuk kasus fatal dan sindrom hilangnya saluran empedu.
• 27 April: Pusat Evaluasi dan Riset Obat FDA mengusulkan pencabutan persetujuan di Amerika Serikat, dengan alasan tidak adanya bukti efektivitas dan pernyataan yang secara material tidak akurat dalam permohonan persetujuan.
• 1 Mei: Kissei menambahkan sindrom hilangnya saluran empedu ke dalam informasi produk di Jepang.
• 15 Mei: Kissei mulai mengimbau tenaga medis agar tidak memulai pengobatan Tavneos pada pasien baru.
• 21 Oktober: Kementerian Kesehatan Jepang mengumumkan kekhawatiran mengenai keandalan dokumen persetujuan dan kembali menyampaikan permintaan terkait pasien baru.

Usulan pencabutan persetujuan di Amerika Serikat dan kemungkinan pencabutan di Jepang merupakan langkah regulator yang masih dipertimbangkan. Kementerian Jepang menetapkan akhir 2026 sebagai tenggat untuk memutuskan tindakan administratif yang akan diambil.

Perusahaan mana yang bertanggung jawab atas obat ini?

Kissei, yang berkantor pusat di Matsumoto, Prefektur Nagano, memperoleh hak eksklusif Tavneos di Jepang pada 2017 dari Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma. Pada 2016, Vifor memperoleh hak komersial di sejumlah pasar dari ChemoCentryx, pengembang obat tersebut.

Amgen mengakuisisi ChemoCentryx pada 2022 dan memegang hak di Amerika Serikat. Dalam pernyataannya pada Mei, Amgen mengatakan bahwa komunikasi dengan regulator, tenaga medis, dan pasien di luar Amerika Serikat ditangani oleh perusahaan pemegang hak di yurisdiksi masing-masing.

Tavneos merupakan produk penting bagi Kissei. Perusahaan mencatat penjualan obat tersebut sebesar 11,52 miliar yen pada tahun fiskal 2025, dari total penjualan 97,41 miliar yen. Angka tersebut berarti Tavneos menyumbang sekitar 11,8 persen dari penjualan, atau hampir satu yen dari setiap delapan yen.

Kissei menyatakan pada Mei bahwa perusahaan tengah menilai dampaknya terhadap kinerja bisnis. Bagi pasien dan institusi medis, fokus segera adalah permintaan kementerian agar pengobatan baru tidak dimulai, peninjauan cermat terhadap pengobatan yang sedang berjalan, serta keputusan regulator yang diharapkan sebelum akhir tahun.

Poin Utama

• Jepang mengidentifikasi masalah keandalan pada dokumen persetujuan Tavneos, termasuk penilaian ulang kasus uji klinis dengan metode yang tidak tepat.
• Kementerian Kesehatan kembali meminta agar pengobatan tidak dimulai pada pasien baru dan berencana mengambil keputusan sebelum akhir 2026, yang mungkin mencakup pencabutan persetujuan.
• Kissei awalnya melaporkan 20 kematian yang melibatkan disfungsi hati; satu kematian kemudian diketahui disebabkan oleh faktor lain.
• FDA mengidentifikasi 76 kasus cedera hati hingga Oktober 2024, termasuk delapan kematian. Sebanyak 66 kasus berasal dari Jepang.
• Kerusakan saluran empedu serius dan cedera hati kerap muncul pada tahap awal pengobatan, sehingga pemantauan ketat dan pemeriksaan klinis segera atas gejala menjadi penting.
• Peninjauan data uji klinis di Eropa dan usulan pencabutan persetujuan di Amerika Serikat menambah ketidakpastian regulasi obat tersebut.