Peneliti Nagoya Temukan Jalur Baru untuk Membersihkan Protein yang Terkait dengan ALS

Jalur pembuangan protein menawarkan sasaran baru untuk penelitian

Para peneliti di Universitas Nagoya dan lembaga-lembaga mitra telah mengidentifikasi jalur yang membantu sel mengurai TDP-43, protein yang menumpuk secara abnormal pada banyak penderita sklerosis lateral amiotrofik, atau ALS. Temuan ini menunjukkan kemungkinan cara untuk menangani salah satu proses yang terkait dengan kematian sel saraf pengendali gerakan.

Studi berjudul TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models diterbitkan secara akses terbuka di EMBO Reports pada 5 Oktober 2026, dengan DOI 10.1038/s44319-026-00953-8. Penulisnya mencakup Shohei Sakai, Kotaro Oiwa, Yohei Iguchi, Seiji Watanabe, Masahisa Katsuno, dan Koji Yamanaka.

Jalur ini melibatkan protein bernama TBK1, pembawa pesan imun bernama interferon beta, atau IFNβ, dan perangkat seluler yang dikenal sebagai imunoproteasom. Para peneliti menemukan bahwa interaksi dengan TDP-43 mengaktifkan TBK1. TBK1 yang aktif kemudian bekerja melalui IFNβ untuk menginduksi imunoproteasom, yang mengurai dan membuang TDP-43.

Tim peneliti menduga sistem pembuangan ini mungkin tidak berfungsi dengan baik pada penderita ALS sehingga protein tersebut menumpuk. Memahami bagian mana dari proses itu yang terganggu dapat membantu peneliti menemukan cara untuk mendukung kemampuan alami sel membersihkan materi berbahaya.

Studi terpisah dari Universitas Nagoya, yang diterbitkan pada 10 Januari 2024, mengidentifikasi jalur lain yang melibatkan enzim bernama IKKβ. Penelitian tersebut menunjukkan bagaimana enzim itu dapat mendorong penguraian TDP-43 abnormal di sitoplasma sel, sementara TDP-43 normal di inti sel tidak terpengaruh.

Kedua temuan ini memberi peneliti jalur berbeda untuk menyelidiki masalah yang sama: cara membuang TDP-43 berbahaya sembari mempertahankan fungsi normal protein tersebut. Temuan tentang TBK1 berkaitan dengan jalur pensinyalan imun yang mengaktifkan perangkat pembuangan protein. Studi IKKβ menjelaskan modifikasi kimia yang membantu mengarahkan TDP-43 untuk diurai.

Bagi pasien dan keluarga, arti penting langsungnya adalah adanya arah baru untuk penelitian. Belum diketahui apakah salah satu jalur tersebut dapat dikembangkan menjadi pengobatan yang aman untuk memperlambat ALS pada manusia, maupun kapan uji klinis pada manusia dapat dimulai.

Mengapa TDP-43 penting dalam ALS

ALS adalah penyakit progresif yang menyebabkan neuron motorik, yaitu sel saraf yang mengirimkan instruksi ke otot, mati. Ketika instruksi tersebut menghilang, otot melemah dan menyusut. Gerakan menjadi lebih sulit, dan penyakit ini pada akhirnya dapat memengaruhi otot yang diperlukan untuk menelan dan bernapas.

TDP-43 biasanya bekerja terutama di dalam inti sel, kompartemen yang menyimpan materi genetik sel. Protein ini membantu mengelola RNA, molekul yang terlibat dalam membawa dan memproses instruksi genetik. Karena itu, sel membutuhkan pasokan protein ini yang berfungsi dengan baik.

Pada ALS, TDP-43 dapat keluar dari inti sel dan menumpuk di sitoplasma, bagian sel yang mengelilinginya. Di sana, protein ini dapat membentuk agregat atau gumpalan. Endapan abnormal ini dianggap sebagai salah satu penyebab utama kerusakan neuron motorik.

Pengumuman penelitian Universitas Nagoya pada 2024 menyebutkan bahwa ALS sporadis mencakup lebih dari 90% kasus. Sporadis berarti penyakit terjadi tanpa pola keluarga yang jelas diturunkan. Menurut universitas, penyebab bentuk ALS ini masih belum diketahui dan pengobatan belum cukup mampu menekan perkembangannya.

Karena itu, tantangan pengobatan lebih spesifik daripada sekadar mengurangi jumlah TDP-43 di seluruh bagian sel. Peneliti ingin membatasi penumpukan yang berbahaya sekaligus melindungi protein normal yang dibutuhkan sel.

Bagaimana TBK1 mengaktifkan proses pembuangan

TBK1 bekerja di tahap awal jalur yang baru dijelaskan ini. Para peneliti menemukan bahwa TBK1 menjadi aktif saat berinteraksi dengan TDP-43, sehingga keberadaan protein tersebut terhubung dengan respons yang dapat membantu membuangnya.

TBK1 yang aktif bekerja melalui IFNβ, sebuah sitokin. Sitokin adalah protein pembawa pesan yang memungkinkan sel berkomunikasi dan mengoordinasikan respons. Dalam jalur ini, IFNβ membantu menginduksi imunoproteasom.

Proteasom adalah mesin molekuler yang memecah protein menjadi bagian-bagian lebih kecil. Sel menggunakan mesin ini untuk membuang protein yang tidak lagi diperlukan atau yang telah rusak. Imunoproteasom adalah bentuk khusus yang terkait dengan respons imun.

Urutan yang dijelaskan para peneliti menghubungkan fungsi-fungsi tersebut: TDP-43 berinteraksi dengan TBK1, TBK1 menjadi aktif, IFNβ meneruskan sinyal, lalu imunoproteasom membantu mengurai TDP-43. Dengan demikian, protein yang terkait dengan penumpukan berbahaya juga dapat berperan mengaktifkan jalur untuk membuangnya.

Studi ini menelusuri pensinyalan melalui TBK1, STING, IRF3, IFNβ, dan JAK/STAT hingga mencapai imunoproteasom. Jalur ini membersihkan TDP-43 monomerik yang rentan beragregasi, yakni bentuk yang terdiri atas molekul protein tunggal, secara terpisah dari autofagi, proses pembuangan seluler lainnya. "Di sini, kami mengidentifikasi poros TBK1-IFNβ-imunoproteasom sebagai jalur proteostasis baru yang mengatur pembersihan TDP-43 dan tidak bergantung pada autofagi," tulis para penulis.

Penelitian ini mencakup eksperimen pada sel saraf dan neuron motorik bawah manusia yang diturunkan dari sel punca pluripoten terinduksi, serta pemeriksaan neuron motorik sumsum tulang belakang dari penderita ALS dan eksperimen pada tikus model ALS SOD1G93A dengan satu salinan Tbk1 dihapus. IFNβ mengurangi TDP-43 monomerik pada neuron motorik yang diturunkan dari sel punca. Pada jaringan pasien, ekspresi reseptor IFNβ berkurang di neuron motorik sumsum tulang belakang yang mengalami patologi TDP-43. Pada tikus, penghapusan satu salinan Tbk1 mengganggu induksi imunoproteasom dan meningkatkan penumpukan protein yang ditandai dengan ubiquitin di sumsum tulang belakang.

Para peneliti menduga bahwa sistem ini mungkin tidak bekerja secara memadai dan turut menyebabkan penumpukan TDP-43 abnormal pada ALS. Hal ini memberi fokus konkret bagi penelitian selanjutnya: memeriksa bagian mana dari rangkaian proses yang terganggu dan apakah aktivitasnya dapat dipulihkan.

Temuan studi IKKβ sebelumnya

Profesor Masahisa Katsuno dan dosen Yohei Iguchi dari Sekolah Pascasarjana Kedokteran Universitas Nagoya memimpin penelitian terpisah tentang IKKβ, dengan Iguchi sebagai penulis pertama. Temuan mereka diterbitkan dalam Journal of Cell Biology pada 10 Januari 2024.

Pengumuman penelitian IKKβ dari universitas tersebut menjelaskan enzim yang secara selektif mendorong penguraian TDP-43 di sitoplasma. Makalah itu berjudul IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation, dengan DOI 10.1083/jcb.202302048.

IKKβ adalah kinase, sejenis enzim yang menambahkan gugus fosfat pada protein. Proses yang disebut fosforilasi ini dapat mengubah perilaku protein, lokasi pergerakannya, atau cara perangkat seluler lain menanganinya.

Tim peneliti menemukan bahwa IKKβ memodifikasi TDP-43 terutama pada Ser92. Nama ini merujuk pada serin, salah satu bahan penyusun asam amino protein, di posisi 92. Modifikasi pada lokasi ini mendorong penguraian protein melalui proteasom.

Lokasi modifikasi tersebut penting. TDP-43 abnormal pada ALS sebelumnya diketahui membawa gugus fosfat berlebih di dekat ujung karboksilnya, salah satu ujung protein. Para peneliti mengidentifikasi peran fosforilasi di bagian lain, terutama pada Ser92 yang lebih dekat ke ujung sebaliknya.

Fosforilasi dapat memiliki efek berbeda bergantung pada lokasi terjadinya. Dalam hal ini, modifikasi tersebut berkaitan dengan pembuangan TDP-43 yang lebih cepat, sehingga memberikan langkah molekuler spesifik untuk diteliti.

Mempertahankan protein yang berguna sekaligus mengurangi kerusakan

Menurut universitas, IKKβ tidak mengganggu fungsi TDP-43 normal di inti sel, sementara mengarahkan TDP-43 patologis di sitoplasma untuk diurai. Selektivitas ini menjawab kesulitan utama dalam menargetkan protein yang dibutuhkan untuk aktivitas normal sel sekaligus terlibat dalam penyakit.

Para peneliti juga menguji efeknya pada sel saraf dari hipokampus tikus, wilayah otak yang terlibat dalam pembelajaran dan memori. Mereka menemukan bahwa IKKβ mengurangi agregasi TDP-43 dan mengurangi kerusakan yang terkait dengan agregat tersebut.

Kombinasi efek ini penting: dalam eksperimen tersebut, berkurangnya gumpalan disertai lebih sedikit kerusakan pada sel saraf. Dengan demikian, penelitian ini mengamati dampak biologis penumpukan protein sekaligus jumlah protein yang menumpuk.

Eksperimen tersebut menggunakan neuron hipokampus, sedangkan ALS terutama merusak neuron motorik. Tantangan penelitian berikutnya adalah memahami bagaimana efek perlindungan itu bekerja pada sel yang paling langsung terdampak ALS dan bagaimana efek tersebut dapat dipertahankan dalam organisme hidup.

Temuan dari jaringan sumsum tulang belakang

Tim peneliti IKKβ mengembangkan antibodi yang dirancang untuk mengenali TDP-43 yang terfosforilasi pada Ser92. Antibodi dapat digunakan sebagai alat deteksi yang sangat spesifik, sehingga peneliti dapat menemukan protein atau modifikasi kimia tertentu dalam jaringan melalui mikroskop.

Saat peneliti menggunakan antibodi ini pada jaringan sumsum tulang belakang dari penderita ALS, sebagian agregat di dalam neuron motorik terwarnai. Hal ini menunjukkan bahwa modifikasi Ser92 yang diidentifikasi dalam eksperimen juga terdapat pada jaringan penderita.

Universitas menafsirkan temuan ini sebagai indikasi bahwa mekanisme untuk secara aktif mengurai TDP-43 mungkin sudah bekerja sampai batas tertentu pada ALS. Aktivitasnya mungkin terlalu lemah untuk mengimbangi proses penyakit.

Temuan TBK1 mengajukan kemungkinan serupa melalui jalur berbeda: sel mungkin memiliki perangkat yang mampu membersihkan TDP-43, tetapi gagal mengaktifkan atau mempertahankannya secara memadai. Kedua arah penelitian ini menyoroti keseimbangan antara penumpukan protein dan kemampuan sel untuk membuangnya.

Mengapa pensinyalan imun perlu diteliti dengan saksama

TBK1, IFNβ, dan imunoproteasom menghubungkan jalur pembuangan baru ini dengan aktivitas imun. Studi IKKβ juga melibatkan enzim yang memiliki fungsi imun yang telah diketahui, meskipun kerja enzim tersebut terhadap TDP-43 yang dilaporkan mengikuti jalur berbeda.

IKKβ biasanya membentuk kompleks dengan kinase lain, IKKα, dan protein pendukung bernama NEMO. Kompleks ini mengatur NF-κB, sistem pensinyalan yang terlibat dalam respons imun, peradangan, dan aktivitas seluler lainnya. Tim Universitas Nagoya meneliti peran IKKβ dalam ALS yang sebelumnya belum pernah dikaji.

Fungsi yang lebih luas ini membuat ketepatan sasaran menjadi pertimbangan praktis yang penting. Pengobatan yang bertujuan meningkatkan pembersihan TDP-43 perlu mempertimbangkan fungsi lain yang dijalankan protein targetnya. Peneliti juga perlu menentukan tingkat aktivitas yang bermanfaat dan sel mana yang membutuhkannya.

Studi-studi ini mengidentifikasi proses biologis konkret untuk diteliti: aktivasi jalur TBK1 dan IFNβ, induksi imunoproteasom, serta modifikasi TDP-43 oleh IKKβ pada Ser92. Dalam penelitian ALS, tujuan bersama kedua jalur ini adalah membuat pembuangan protein cukup efektif untuk melindungi neuron yang rentan sekaligus mempertahankan fungsi sel normal.

Poin Utama

• Peneliti Universitas Nagoya mengidentifikasi jalur yang menghubungkan TBK1, IFNβ, dan imunoproteasom dengan pembuangan TDP-43.
• Tim peneliti menduga aktivitas yang tidak memadai pada jalur ini dapat turut menyebabkan penumpukan protein pada ALS.
• Studi terpisah yang diterbitkan pada 10 Januari 2024 menemukan bahwa IKKβ mendorong penguraian TDP-43 dengan memodifikasinya terutama pada Ser92.
• IKKβ bekerja secara selektif pada TDP-43 di sitoplasma tanpa memengaruhi TDP-43 normal di inti sel.
• Eksperimen pada neuron hipokampus tikus menunjukkan berkurangnya agregasi protein dan kerusakan sel.
• Sejumlah agregat pada jaringan sumsum tulang belakang penderita ALS memiliki modifikasi Ser92.
• Pengembangan temuan ini menjadi pengobatan memerlukan penelitian lebih lanjut tentang efektivitas, pemberian, dan keamanan.