Studi Demensia di Jepang Menemukan Hubungan Berbeda antara APOE ε4 dan Faktor Risiko yang Dapat Diubah

Kemungkinan demensia lebih rendah terkait dengan lebih sedikit faktor risiko, bahkan pada orang dengan satu salinan APOE ε4

Sebuah studi terhadap 9.605 orang dewasa Jepang berusia 65 tahun atau lebih menemukan bahwa profil risiko kesehatan dan gaya hidup yang lebih baik berkaitan dengan kemungkinan demensia yang lebih rendah pada orang yang membawa satu salinan APOE ε4, faktor risiko genetik utama untuk penyakit Alzheimer. Hubungan yang sama terlihat pada orang tanpa salinan ε4, tetapi tidak terbukti pada 87 peserta yang membawa dua salinan.

Perbedaannya cukup besar. Dibandingkan dengan orang dalam kelompok genetik yang sama yang memiliki skor risiko lebih tinggi, mereka yang skornya lebih rendah memiliki kemungkinan demensia yang sudah ada 65% lebih rendah setelah penyesuaian pada orang tanpa ε4, dan 40% lebih rendah pada mereka yang memiliki satu salinan. Ini adalah perbedaan dalam kemungkinan, bukan bukti bahwa mengubah kebiasaan akan mengurangi risiko demensia seseorang di masa depan sebesar persentase tersebut.

Pada orang dengan dua salinan ε4, prevalensi demensia serupa di kedua kategori risiko: 17,4% pada kelompok dengan skor lebih rendah dan 16,7% pada kelompok dengan skor lebih tinggi. Temuan ini perlu disikapi dengan hati-hati karena subkelompok genetik ini berukuran kecil dan estimasi statistiknya tidak presisi.

Pengumuman penelitian Universitas Kyushu tertanggal 5 Juni 2026 menyajikan temuan ini sebagai bukti bahwa pengelolaan faktor-faktor yang dapat diubah mungkin membantu orang dengan sebagian kerentanan bawaan. Namun, studi itu sendiri mengamati demensia dan faktor risiko pada waktu yang sama. Studi tersebut tidak menguji program pencegahan atau membuktikan bahwa profil yang lebih baik menyebabkan hasil yang lebih baik.

Perbandingan genetik yang sebenarnya ditunjukkan

APOE adalah gen yang terlibat dalam metabolisme lipid. Varian ε4-nya berkaitan dengan penyakit Alzheimer, tetapi membawanya tidak sama dengan mendapat diagnosis demensia. Umumnya, orang mewarisi satu salinan APOE dari masing-masing orang tua. Seseorang dengan satu salinan ε4 disebut heterozigot; seseorang dengan dua salinan disebut homozigot.

Studi ini mencakup 7.904 orang tanpa ε4, 1.614 orang dengan satu salinan dan 87 orang dengan dua salinan. Kelompok terakhir mencakup sekitar 0,9% peserta, dihitung dari 87 dari total 9.605 orang. Pembedaan kelompok ini penting karena menggabungkan semua orang dengan ε4 ke dalam satu kategori akan menyamarkan pola berbeda yang teramati.

Dalam studi yang diterbitkan, kemungkinan demensia setelah penyesuaian pada peserta dengan satu salinan ε4 adalah 2,30 kali lipat dibandingkan pada orang tanpa ε4, sedangkan pada mereka dengan dua salinan angkanya 11,04 kali lipat. Interval kepercayaan 95% masing-masing adalah 1,76 hingga 2,97 dan 5,33 hingga 21,68. Interval tersebut menunjukkan ketidakpastian dalam setiap estimasi, dengan ketidakpastian yang jauh lebih besar pada kelompok yang lebih kecil.

Terdapat 337 kasus demensia di antara peserta tanpa ε4, 107 di antara mereka yang memiliki satu salinan dan 15 di antara mereka yang memiliki dua salinan. Berdasarkan jumlah tersebut, proporsi yang tidak disesuaikan masing-masing sekitar 4,3%, 6,6% dan 17,2%. Proporsi yang teramati ini dan rasio kemungkinan yang disesuaikan menggambarkan aspek hasil yang berbeda dan tidak boleh dianggap setara.

Tujuh faktor membentuk skor risiko

Para peneliti menggunakan skor berbobot yang dikembangkan untuk menilai risiko demensia pada orang dewasa Jepang. Skor ini mencakup pendidikan, hipertensi, diabetes, berat badan rendah, riwayat stroke, kebiasaan merokok saat ini dan kurangnya aktivitas fisik. Skor nol hingga dua poin dikategorikan rendah; tiga poin atau lebih dikategorikan tinggi.

Sistem penilaian ini memberikan bobot yang berbeda, bukan sekadar menghitung jumlah faktor yang dimiliki seseorang:

• Pendidikan formal selama sembilan tahun atau kurang: satu poin.
• Hipertensi: satu poin.
• Diabetes: dua poin.
• Indeks massa tubuh di bawah 18,5: satu poin.
• Riwayat stroke: dua poin.
• Kebiasaan merokok saat ini: satu poin.
• Kurang bergerak: dua poin.

Dengan susunan ini, misalnya, diabetes yang disertai hipertensi akan mencapai kategori skor lebih tinggi. Hipertensi saja tidak. Jadi, skor tersebut mengukur kombinasi faktor berbobot tertentu, bukan penilaian umum tentang seberapa sehat seseorang.

Istilah dapat diubah juga perlu diberi batasan. Kebiasaan merokok, aktivitas fisik dan penanganan kondisi medis berpotensi diubah, tetapi lama pendidikan formal dan riwayat stroke yang sudah terjadi tidak bisa begitu saja dibalikkan di usia lanjut. Analisis ini tidak mengidentifikasi perubahan tertentu yang akan memberikan manfaat terbesar atau menunjukkan bahwa menurunkan skor seseorang akan mencegah demensia.

Hubungan tersebut lebih lemah pada orang dengan satu salinan ε4

Di antara orang tanpa ε4, prevalensi demensia yang tidak disesuaikan adalah 2,7% pada kelompok dengan skor lebih rendah dan 9,6% pada kelompok dengan skor lebih tinggi. Di antara orang dengan satu salinan, angkanya masing-masing 5,1% dan 12,3%. Kedua perbandingan menunjukkan arah yang sama, meski besarnya berbeda setelah penyesuaian statistik.

Setelah disesuaikan dengan usia, jenis kelamin dan lokasi penelitian, rasio kemungkinan untuk skor lebih rendah dibandingkan skor lebih tinggi adalah 0,35 pada orang tanpa ε4, dengan interval kepercayaan 95% sebesar 0,28 hingga 0,45. Pada mereka yang memiliki satu salinan, angkanya 0,60, dengan interval 0,38 hingga 0,97. Rasio kemungkinan di bawah satu menunjukkan kemungkinan yang lebih rendah pada kelompok yang dibandingkan.

Para peneliti juga menemukan bahwa kemungkinan demensia setelah penyesuaian pada orang dengan satu salinan ε4 dan skor lebih rendah sebanding dengan kemungkinan pada orang tanpa ε4 dan skor lebih tinggi. Perbandingan ini mendukung pesan utama studi: kerentanan genetik dan profil risiko klinis sama-sama berpengaruh. Namun, temuan ini tidak membuktikan bahwa kebiasaan yang lebih baik menghapus risiko bawaan.

Uji statistik untuk menilai apakah hubungan tersebut berbeda menurut jumlah salinan ε4 menghasilkan nilai p sebesar 0,03. Ini mendukung adanya perbedaan antara kelompok genetik menurut model para peneliti, tetapi tidak menjelaskan penyebab perbedaan itu atau bagaimana perbedaan tersebut akan merespons pengobatan.

Mengapa hasil pada orang dengan dua salinan bukan kesimpulan tentang pencegahan

Pada peserta dengan dua salinan ε4, rasio kemungkinan setelah penyesuaian untuk skor lebih rendah dibandingkan skor lebih tinggi adalah 1,34. Interval kepercayaan 95%-nya berkisar dari 0,30 hingga 7,69, mencakup kemungkinan bahwa peluangnya jauh lebih rendah maupun jauh lebih tinggi. Karena itu, studi ini tidak menemukan hubungan yang jelas pada kelompok tersebut, bukan membuktikan bahwa faktor yang dapat diubah tidak berpengaruh.

Hanya 18 orang dengan dua salinan memiliki skor lebih tinggi, dibandingkan dengan 69 orang yang skornya lebih rendah. Dengan 15 kasus demensia di seluruh subkelompok genetik ini, informasi untuk memperkirakan perbedaan antara kedua kategori sangat terbatas. Hal ini khususnya penting saat menafsirkan persentase prevalensi yang tampak serupa.

Di antara peserta yang sudah mengalami demensia, median usia onset yang dilaporkan adalah 82,0 tahun pada mereka yang tidak memiliki ε4, 79,7 tahun pada mereka yang memiliki satu salinan dan 71,1 tahun pada mereka yang memiliki dua salinan. Usia onset diperoleh dari peserta atau informan dan, jika tersedia, diperiksa berdasarkan informasi medis. Angka ini menggambarkan kasus yang sudah ada, bukan perkiraan usia onset bagi setiap orang dengan genotipe tertentu.

Para penulis menyerukan studi yang mengikuti peserta dari waktu ke waktu dan uji pencegahan yang dipisahkan berdasarkan genotipe, termasuk penelitian tentang waktu intervensi pada orang dengan dua salinan. Analisis saat ini tidak dapat menentukan apakah perubahan pada tahap kehidupan yang lebih awal akan memberikan hasil berbeda.

Pemindaian otak mendukung sebagian pola

Data pencitraan resonansi magnetik tersedia untuk 8.793 peserta. Pada orang tanpa ε4 dan mereka yang memiliki satu salinan, skor risiko yang lebih rendah berkaitan dengan volume hipokampus dan materi abu-abu yang lebih besar serta volume lesi materi putih yang lebih kecil. Hipokampus terlibat dalam memori, sedangkan materi abu-abu mengandung banyak badan sel saraf otak.

Lesi materi putih adalah kelainan yang terlihat pada pemindaian di jaringan yang membawa koneksi antardaerah otak. Para peneliti menyesuaikan volume otak berdasarkan perkiraan ukuran kepala serta memperhitungkan usia, jenis kelamin dan lokasi penelitian dalam perbandingan. Mereka tidak menemukan perbedaan yang jelas pada volume amigdala antara kelompok skor.

Di antara peserta dengan dua salinan ε4, tidak ditemukan perbedaan yang signifikan secara statistik antara skor lebih rendah dan lebih tinggi untuk volume otak mana pun yang diukur. Namun, uji formal tidak menunjukkan interaksi yang signifikan antara genotipe dan kategori skor untuk ukuran pencitraan ini. Karena itu, temuan pemindaian tidak seharusnya disajikan sebagai konfirmasi statistik independen atas setiap aspek interaksi demensia.

Pada peserta dengan usia yang berbeda-beda, hubungan antara usia yang lebih tua dan volume hipokampus, amigdala serta materi abu-abu yang lebih kecil lebih kuat pada kelompok dengan dua salinan. Ini merupakan perbandingan antarpeserta yang dinilai pada awal studi, bukan pemindaian berulang yang mendokumentasikan perubahan otak setiap orang dari waktu ke waktu.

Penanda darah memberikan gambaran yang lebih terbatas

Analisis darah melibatkan 1.502 peserta dari Hisayama di Prefektur Fukuoka, bukan seluruh delapan komunitas penelitian. Sampel dikumpulkan pada 2017 dan 2018, disimpan dalam keadaan beku, lalu diuji pada 2023. Perbedaan ini memisahkan tanggal pengumpulan darah dari analisis laboratorium yang dilakukan kemudian.

Para peneliti mengukur rasio dua protein amiloid beta, Aβ42 dan Aβ40; tau terfosforilasi pada posisi 181, yang disebut p-tau181; serta rantai ringan neurofilamen atau NfL. Pengukuran amiloid dan tau memberikan informasi terkait biologi Alzheimer, sementara NfL merupakan penanda yang berkaitan dengan kerusakan sel saraf.

Seiring bertambahnya jumlah salinan ε4, rasio amiloid lebih rendah dan kadar p-tau181 lebih tinggi pada kedua kategori skor risiko. Namun, dalam setiap kelompok genetik, kedua penanda tersebut tidak berbeda secara signifikan antara kategori skor lebih rendah dan lebih tinggi.

NfL menunjukkan pola berbeda. Kadarnya lebih tinggi pada kelompok dengan skor lebih tinggi di antara orang tanpa ε4 dan mereka yang memiliki satu salinan, tetapi tidak pada mereka yang memiliki dua salinan. Secara keseluruhan, hasil ini menunjukkan bahwa hubungan skor dengan demensia dan struktur otak tidak tercermin pada setiap pengukuran biologis. Hasil tersebut tidak membuktikan mekanisme tertentu atau bahwa pengelolaan komponen skor mengubah proses amiloid atau tau.

Delapan komunitas menggunakan proses penilaian yang sama

Analisis ini berasal dari Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia, yang dikenal sebagai JPSC-AD. Pemeriksaan awal dilakukan pada 2016 hingga 2018 di Hirosaki, Yahaba, Nakajima di Nanao, Distrik Arakawa di Tokyo, Ama, Nakayama di Iyo, Hisayama dan Arao. Dari 11.408 peserta berusia 65 tahun atau lebih, 9.605 orang dimasukkan dalam analisis demensia setelah pengecualian.

Penilaian demensia mengikuti proses terstandar di seluruh lokasi. Staf terlatih terlebih dahulu melakukan skrining kognitif. Peserta yang diduga mengalami demensia kemudian menjalani pemeriksaan oleh psikiater atau neurolog. Diagnosis ditinjau secara independen oleh spesialis dari institusi peserta lain, bukan institusi yang membuat diagnosis awal.

Kolaborasi ini melibatkan profesor Universitas Kyushu Toshiharu Ninomiya, peneliti Masaya Kumamoto dan wakil direktur pusat RIKEN Yukihide Momozawa, bersama para peneliti dari institusi peserta lainnya. Rilis penelitian Universitas Tohoku menyebut Yasuyuki Taki, profesor di Institute of Development, Aging and Cancer, sebagai peneliti peserta.

Universitas-universitas tersebut melaporkan dukungan dari program penelitian demensia Japan Agency for Medical Research and Development serta hubungan penelitian kolaboratif dengan Suntory Holdings. JPSC-AD terus memantau demensia, penyakit kardiovaskular dan kematian, tetapi makalah ini melaporkan analisis awal, bukan hasil pemantauan lanjutan yang masih berlangsung.

Tanggal publikasi berbeda, dan bukti sebab-akibat masih diperlukan

Catatan resmi mencantumkan tanggal publikasi berbeda untuk makalah yang sama, yang terbit di Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, volume 18, edisi 2, sebagai artikel e70371, dengan DOI 10.1002/dad2.70371. Urutan waktu berikut memisahkan pengumpulan dan pengujian data dari publikasi:

• 2016 hingga 2018: pemeriksaan awal di delapan komunitas.
• 2017 hingga 2018: pengumpulan sampel darah Hisayama yang digunakan dalam analisis biomarker.
• 2023: pengujian laboratorium terhadap sampel darah beku tersebut.
• 1 April 2026: tanggal publikasi yang tercantum dalam catatan publikasi Universitas Kyushu.
• 21 Mei 2026: tanggal yang ditampilkan dalam catatan jurnal yang dihos oleh PubMed Central, yang juga mencatat penerimaan pada 26 April.
• 22 Mei 2026: tanggal publikasi yang dinyatakan oleh Universitas Kyushu dan Tohoku.
• 5 Juni 2026: pengumuman temuan oleh universitas.

Catatan tersebut tidak menjelaskan perbedaan ini. Semuanya merujuk pada artikel yang sama, tetapi pencatatan tanggal 1 April mendahului tanggal penerimaan yang tercatat pada makalah tersebut.

Ninomiya, profesor di Department of Epidemiology and Public Health Universitas Kyushu, memberikan penafsiran yang berhati-hati. Pernyataannya, diterjemahkan dari bahasa Jepang, berbunyi:

Meski membawa genotipe APOE ε4, pembawa heterozigot mungkin dapat mengurangi risiko demensia dengan meninjau kembali gaya hidup mereka.

Kata "mungkin" sangat penting. Karena faktor kesehatan dan demensia dinilai pada waktu yang sama, analisis ini tidak dapat memastikan mana yang terjadi lebih dahulu. Demensia sendiri dapat memengaruhi aktivitas dan berat badan, misalnya. Hasil ini mendukung penelitian lebih lanjut tentang pencegahan berdasarkan genotipe, bukan janji perlindungan atau kesimpulan bahwa orang dengan dua salinan tidak dapat memperoleh manfaat. Tidak ada tanggal uji pencegahan atau hasil pemantauan lanjutan berikutnya yang diumumkan.

Poin Utama

• Analisis ini mencakup 9.605 orang dewasa Jepang berusia 65 tahun atau lebih dari delapan komunitas.
• Skor risiko yang lebih rendah berkaitan dengan kemungkinan demensia yang lebih rendah pada orang dengan nol atau satu salinan APOE ε4.
• Orang dengan dua salinan memiliki kemungkinan demensia setelah penyesuaian 11,04 kali lipat dibandingkan mereka yang tidak memiliki ε4.
• Subkelompok dengan dua salinan hanya mencakup 87 orang, sehingga perbandingan di dalamnya tidak pasti.
• Pemindaian otak mendukung hubungan dengan struktur yang lebih baik pada kelompok dengan nol dan satu salinan; temuan penanda darah bervariasi.
• Studi ini menilai demensia yang sudah ada dan tidak dapat membuktikan bahwa perubahan faktor risiko mencegah penyakit di masa depan.