Empat Pasien Tidak Menunjukkan Tumor Terkait Cangkok hingga Empat Tahun Setelah Terapi iPSC pada Sumsum Tulang Belakang

Empat pasien, pemantauan keamanan selama dua hingga empat tahun

Empat pria dengan cedera parah pada sumsum tulang belakang servikal tidak menunjukkan pembentukan tumor atau kejadian merugikan yang dikaitkan dengan sel progenitor saraf yang ditransplantasikan selama pemantauan dua hingga empat tahun dalam studi klinis di Jepang. Setiap pasien menerima suntikan 2 juta sel yang dibuat dari sel punca pluripoten terinduksi (iPSC) ke bagian sumsum tulang belakang yang rusak. Dua pasien kemudian membaik dari kategori cedera sumsum tulang belakang paling parah ke kategori yang menunjukkan pemulihan sebagian kemampuan bergerak di bawah lokasi cedera.

Temuan yang diterbitkan pada 21 Juli 2026 dalam studi Nature Medicine ini memberikan bukti bahwa prosedur tersebut dapat dilakukan dengan profil keamanan yang dapat diterima pada kelompok kecil yang dipilih secara cermat. Namun, temuan ini tidak membuktikan bahwa sel-sel tersebut menyebabkan perbaikan. Uji coba ini hanya melibatkan empat peserta, tidak memiliki kelompok pembanding yang ditetapkan secara acak, dan tidak secara langsung menunjukkan bahwa sel yang ditransplantasikan bertahan hidup atau menjadi bagian sumsum tulang belakang yang berfungsi.

Keio University Hospital dan Murayama Medical Center melakukan penelitian ini pada pasien yang ditangani dalam periode subakut, yakni beberapa pekan setelah cedera. Studi tersebut merupakan transplantasi klinis pertama sel punca/progenitor saraf turunan iPSC ke sumsum tulang belakang manusia yang cedera. Tujuan utamanya adalah menilai keamanan, sedangkan pemulihan neurologis dinilai sebagai hasil eksploratif.

Perbedaan ini penting: mencegah pertumbuhan sel abnormal merupakan langkah yang diperlukan menuju kemungkinan pengobatan, sedangkan membuktikan bahwa transplantasi memulihkan fungsi memerlukan pengujian lebih lanjut. Hasilnya mendukung evaluasi klinis lanjutan, bukan kesimpulan bahwa terapi yang efektif sudah siap digunakan secara rutin.

Siapa yang menerima transplantasi?

Tujuh orang menjalani skrining antara Desember 2021 dan November 2023, dan empat memenuhi kriteria untuk transplantasi. Keempatnya pria berusia 26 hingga 66 tahun, dengan cedera pada tingkat servikal C4 hingga C6, di leher. Semuanya memiliki tingkat A pada Skala Gangguan Asosiasi Cedera Sumsum Tulang Belakang Amerika (AIS A), yang dikonfirmasi kembali pada hari transplantasi.

AIS A berarti pemeriksaan tidak mendeteksi fungsi sensorik atau motorik pada segmen sakral terbawah yang digunakan untuk mengklasifikasikan cedera sumsum tulang belakang. Istilah ini menggambarkan cedera yang secara klinis lengkap, tetapi tidak selalu berarti sumsum tulang belakang terputus secara fisik. Protokol terdaftar mengecualikan cedera berupa transeksi total atau beberapa lokasi yang rusak.

Protokol mengizinkan rentang cedera yang lebih luas, dari C3/C4 di leher hingga T10 di area dada, serta mencakup pria dan wanita berusia 18 tahun ke atas. Karena itu, peserta yang sebenarnya mewakili kelompok yang lebih sempit daripada kriteria kelayakan. Temuan dari empat pria ini tidak dapat membuktikan keamanan atau manfaat pada semua jenis cedera sumsum tulang belakang.

Pasien juga harus memiliki kondisi neurologis yang stabil serta mampu menjalani operasi, terapi imunosupresif, dan pemeriksaan berulang. Infeksi aktif, gangguan fungsi organ berat, dan masalah pernapasan parah termasuk alasan untuk mengecualikan pasien. Setelah stabilisasi tulang belakang di rumah sakit perawatan akut, calon peserta dipindahkan ke Keio University Hospital untuk dievaluasi.

Bagaimana sel disiapkan dan diberikan

Sel punca pluripoten terinduksi adalah sel dewasa yang diprogram ulang ke kondisi yang memungkinkannya menghasilkan berbagai jenis sel. Transplantasi ini menggunakan sel progenitor saraf, yang kemampuannya berkembang menjadi sel saraf dan sel pendukung bernama glia lebih terbatas. Pendekatan yang diusulkan adalah memasukkan sel yang mungkin membantu memperbaiki jaringan saraf yang rusak, bukan mentransplantasikan iPSC yang belum terdiferensiasi.

Galur sel awal, YZWJs513, berasal dari darah tali pusat yang disumbangkan oleh orang sehat dan dikembangkan oleh Center for iPS Cell Research and Application di Kyoto University sesuai standar Cara Pembuatan yang Baik (GMP). Osaka National Hospital memproduksi sel progenitor saraf tersebut, yang memenuhi standar mutu yang telah ditetapkan sebelum digunakan.

Produk sel dibekukan untuk disimpan dan dikirim ke Keio. Empat hari sebelum transplantasi, sel dicairkan dan dikultur. Sel juga diberi perlakuan selama 24 jam dengan penghambat gamma secretase untuk menekan pensinyalan Notch, jalur yang terlibat dalam pengaturan perkembangan sel. Cairan kultur dan penghambat tersebut dibuang sebelum sel disuspensikan dalam cairan serebrospinal buatan.

Setiap peserta menerima satu suntikan berisi 2 juta sel ke bagian tengah lesi sumsum tulang belakang. Rehabilitasi standar tetap dilanjutkan melalui sistem asuransi kesehatan nasional Jepang. Karena transplantasi dilakukan bersamaan dengan rehabilitasi dan pemulihan alami, perubahan fungsi yang terjadi kemudian tidak dapat dikaitkan hanya dengan sel tersebut.

Hasil pemantauan keamanan

Keempat peserta menyelesaikan studi awal selama 52 pekan. Peneliti mencatat 84 kejadian merugikan, dengan setiap kejadian berulang dihitung secara terpisah. Jumlah ini merupakan konteks penting bagi temuan utama: studi tersebut tidak melaporkan ketiadaan masalah medis. Sebaliknya, studi ini tidak menemukan kejadian merugikan yang dikaitkan dengan sel yang ditransplantasikan.

Satu kejadian memenuhi definisi kejadian merugikan serius: hasil pengukuran kalium darah sementara sebesar 6 miliekuivalen per liter. Peserta tersebut tidak mengalami gejala, kondisi itu pulih dengan sendirinya, dan peneliti menilai temuan tersebut kemungkinan besar merupakan artefak pengambilan sampel darah, bukan kelainan klinis yang sebenarnya.

Dua kejadian tingkat sedang dikaitkan dengan operasi: peningkatan sekresi saluran napas atas dan kebocoran cairan serebrospinal. Sebanyak 22 kejadian ringan atau sedang lainnya dinilai terkait dengan takrolimus, obat yang digunakan untuk menekan respons kekebalan terhadap sel donor. Kadar magnesium rendah dan infeksi saluran kemih terjadi pada keempat peserta. Infeksi saluran kemih umum terjadi setelah cedera sumsum tulang belakang, tetapi kemungkinan kontribusi takrolimus tidak dapat dikesampingkan.

Takrolimus mulai diberikan sehari sebelum transplantasi, dilanjutkan selama enam bulan, lalu dihentikan paling lambat pada bulan kesembilan. Dengan demikian, temuan ini mencakup masa terapi imunosupresif maupun periode yang lebih panjang setelah terapi dihentikan, ketika masalah yang muncul belakangan mungkin dapat terdeteksi.

Pencitraan tidak menunjukkan tanda pertumbuhan abnormal

Salah satu kekhawatiran utama pada terapi yang berasal dari sel punca pluripoten adalah kemungkinan sel yang tidak diinginkan berkembang biak secara abnormal atau membentuk tumor. Peneliti menggunakan pencitraan resonansi magnetik (MRI) berulang serta pemindaian PET seluruh tubuh pada pekan ke-24 untuk mencari perubahan yang mencurigakan. PET mengukur penyerapan pelacak radioaktif dan dapat membantu mengidentifikasi area dengan aktivitas metabolik yang tidak biasa.

Selama tahun pertama, MRI maupun PET tidak menunjukkan bukti yang mengarah pada proliferasi sel abnormal di sumsum tulang belakang. Pencitraan selanjutnya juga tidak menunjukkan tanda tumor atau kelainan lain yang dikaitkan dengan cangkok. Beberapa pasien mengalami perubahan yang konsisten dengan mielomalasia kronis, yaitu jaringan sumsum tulang belakang yang rusak atau melunak, yang dinilai peneliti sesuai dengan perjalanan alami cedera awal.

Pemantauan berlangsung selama empat tahun untuk pasien pertama, tiga tahun untuk pasien kedua, dua setengah tahun untuk pasien ketiga, dan dua tahun untuk pasien keempat. Tidak ditemukan kejadian merugikan serius yang muncul belakangan ataupun penurunan neurologis yang progresif. Pengamatan ini mendukung keamanan selama periode yang diteliti, tetapi jumlah empat pasien terlalu kecil untuk menyingkirkan komplikasi yang jarang terjadi.

Perubahan pada gerakan dan kemandirian sehari-hari

Keempat pasien membaik dalam penilaian fungsi motorik dan kemandirian selama periode studi awal. Skor motorik Standar Internasional untuk Klasifikasi Neurologis Cedera Sumsum Tulang Belakang, yang berkisar dari 0 hingga 100, mengukur fungsi otot. Median peningkatan dari kondisi awal hingga penilaian pekan ke-52 yang dilaporkan adalah 13 poin, dengan peningkatan masing-masing pasien berkisar antara 10 hingga 40 poin.

Skor motorik meningkat paling cepat selama 12 pekan pertama setelah transplantasi, lalu bertambah lebih lambat pada sebagian besar peserta hingga tahun pertama. Pemeriksaan sensorik dengan sentuhan ringan dan tusukan jarum juga menunjukkan perbaikan. Pengukuran ini menggambarkan pemulihan yang teramati, tetapi tidak menjelaskan penyebabnya.

Dua peserta berpindah kategori AIS: satu dari A ke C dan satu lagi dari A ke D. Kedua kategori tersebut menunjukkan cedera tidak lengkap secara motorik, dengan gerakan volunter di bawah tingkat cedera. Tingkat D mensyaratkan proporsi otot yang lebih besar di bawah tingkat tersebut memiliki kekuatan yang cukup untuk bergerak melawan gravitasi. Perbaikan kategori AIS saja tidak membuktikan kemampuan tertentu, seperti berjalan mandiri.

Skor pada Spinal Cord Independence Measure III, yang menilai aktivitas sehari-hari, juga meningkat pada semua peserta. Setelah tahun pertama, fungsi motorik dan kategori AIS sebagian besar tetap stabil. Penurunan kecil pada skor kemandirian di kemudian hari pada dua peserta mencerminkan perubahan pengelolaan kandung kemih yang dipilih demi kemudahan, bukan penurunan neurologis.

Perbandingan pemulihan dengan kelompok dalam registri

Untuk memberi konteks pada perubahan tersebut, peneliti menggunakan Japan Single Center Study for Spinal Cord Injury Database di Spinal Injuries Center, Fukuoka. Dari 986 pasien yang dirawat di rumah sakit antara 2013 dan 2024, mereka mengidentifikasi 52 pasien yang memenuhi kriteria kelayakan uji coba. Ini merupakan pembanding historis, bukan kelompok kontrol yang direkrut bersamaan dengan penerima transplantasi.

Dalam analisis registri yang menggunakan pasien dengan data pengukuran yang tersedia pada setiap penilaian, median peningkatan skor motorik adalah 5 poin pada pekan ke-24 dan 7 poin pada pekan ke-52. Peningkatan pada kelompok transplantasi masing-masing adalah 7 dan 13 poin. Pada pekan ke-52, median perbaikan kelompok transplantasi dengan demikian 6 poin lebih tinggi daripada angka dalam registri.

Data tindak lanjut yang tidak tersedia mengubah perkiraan dalam registri. Analisis yang mempertahankan hasil terakhir yang tercatat untuk setiap pasien menghasilkan median peningkatan 4 poin pada kedua waktu penilaian. Metode ini tetap menyertakan pasien tanpa pengukuran lanjutan, tetapi mengasumsikan kondisi terakhir yang diukur tidak berubah.

Dua dari empat penerima transplantasi, atau 50%, mencapai AIS C atau lebih tinggi. Dalam registri, hasil tersebut terjadi pada 3 dari 25 pasien dengan penilaian pekan ke-52 yang tersedia, atau 12%, dan pada 8 dari 52 pasien, atau 15,4%, dalam analisis yang mempertahankan hasil terakhir. Perbedaan ini menggembirakan, tetapi setiap penerima transplantasi mewakili 25 poin persentase. Jumlah peserta yang kecil, data registri yang tidak lengkap, dan perbedaan dalam pemilihan pasien menghalangi kesimpulan yang andal bahwa transplantasi lebih baik daripada perawatan standar.

Hal-hal yang belum terbukti

Studi ini bersifat terbuka, artinya pasien dan dokter mengetahui bahwa terapi telah diberikan, dan semua peserta menerima terapi tersebut. Tanpa penetapan acak ke kelompok pembanding kontemporer, efek transplantasi tidak dapat dipisahkan secara meyakinkan dari pemulihan spontan, rehabilitasi, atau aspek perawatan lainnya. Para penulis secara tegas menyatakan bahwa perbaikan tersebut tidak dapat dikaitkan dengan transplantasi.

Peneliti juga tidak dapat secara langsung membuktikan bahwa cangkok bertahan hidup, berkembang menjadi berbagai jenis sel saraf, atau membentuk hubungan fungsional dengan sirkuit saraf pasien yang sudah ada. Hasil pencitraan yang stabil dan tidak adanya penurunan setelah takrolimus dihentikan sesuai dengan kemungkinan cangkok tetap bertahan, tetapi bukan bukti bahwa sel tersebut bertahan hidup atau berkontribusi pada pemulihan.

Pemeriksaan kekebalan tidak menemukan hubungan yang jelas antara kecocokan donor dan hasil neurologis. Dua pasien memiliki varian donor yang sama pada keenam lokasi antigen leukosit manusia utama yang diperiksa, sedangkan dua pasien lainnya hanya memiliki kecocokan yang sangat terbatas. Tidak ditemukan tanda penolakan, tetapi empat pengamatan tidak cukup untuk menentukan tingkat kecocokan yang akan dibutuhkan penerima di masa mendatang.

Nyeri dan kekakuan otot juga dipantau. Semua peserta melaporkan nyeri, tetapi tidak ada yang mengalami nyeri menetap dengan skor 5 atau lebih pada skala numerik yang digunakan, dan gejalanya dapat ditangani dengan obat oral. Tiga peserta mengalami spastisitas ringan pada pergelangan kaki pada pekan ke-52, tanpa spastisitas yang lebih parah atau kebutuhan akan pengobatan invasif. Penilaian selanjutnya tidak menemukan peningkatan nyeri neuropatik yang konsisten.

Linimasa publikasi dan langkah selanjutnya

Penelitian ini dipimpin oleh Hideyuki Okano, direktur sekaligus profesor di Keio University Regenerative Medicine Research Center, dan Masaya Nakamura, profesor sekaligus ketua Departemen Bedah Ortopedi Keio. Pernyataan Keio pada 27 Juli merangkum hasil klinis awal dan pengamatan keamanan selanjutnya, serta mendukung pengembangan lebih lanjut dari pendekatan ini.

Catatan uji coba UMIN, dengan pengenal UMIN000035074, menetapkan transplantasi dilakukan 14 hingga 28 hari setelah cedera, kejadian merugikan hingga satu tahun sebagai hasil utama, dan efektivitas sebagai hasil sekunder. Catatan itu menyebut perekrutan telah selesai. Tanggal administratif dan status publikasinya perlu dibedakan dari makalah yang terbit kemudian:

• 1 Desember 2020: informasi studi diumumkan kepada publik dalam registri.
• Desember 2021 hingga November 2023: tujuh calon peserta menjalani skrining dan empat orang direkrut.
• 30 November 2024: registri mencantumkan tanggal tindak lanjut terakhir.
• 18 September 2025: registri mencatat analisis telah selesai.
• 21 Juli 2026: temuan gabungan diterbitkan daring di Nature Medicine.
• 27 Juli 2026: Keio menerbitkan pernyataan mengenai hasil tersebut.

Versi registri yang terakhir diubah pada Oktober 2025 masih menandai hasil sebagai belum dipublikasikan dan tidak memuat hasil penelitian. Karena itu, catatan tersebut belum mencerminkan publikasi Juli 2026 atau keseluruhan durasi tindak lanjut yang dilaporkan dalam makalah. Makalah itu juga mencantumkan nomor registrasi UMIN000050104 dan jRCTa031190228.

Tidak ada tanggal untuk uji coba baru, keputusan regulator, ataupun ketersediaan klinis rutin yang diumumkan dalam dokumen-dokumen tersebut. Langkah ilmiah selanjutnya adalah menguji manfaat dengan lebih meyakinkan pada lebih banyak pasien, sambil terus memantau masalah keamanan yang muncul belakangan dan mencari cara untuk menilai apakah cangkok bertahan hidup serta berfungsi.

Poin-Poin Utama

• Empat pria dengan cedera servikal lengkap pada sumsum tulang belakang masing-masing menerima 2 juta sel progenitor saraf turunan iPSC.
• Tidak ditemukan tumor atau kejadian merugikan yang dikaitkan dengan sel yang ditransplantasikan selama pemantauan dua hingga empat tahun.
• Studi mencatat 84 kejadian merugikan, termasuk masalah yang terkait dengan operasi dan imunosupresi.
• Median peningkatan skor motorik mencapai 13 poin pada pekan ke-52, dan dua pasien membaik dari AIS A ke C atau D.
• Angka pemulihan lebih tinggi daripada pembanding historis dalam registri, tetapi studi ini tidak dapat membuktikan bahwa transplantasi menyebabkan peningkatan tersebut.
• Kelangsungan hidup dan fungsi cangkok tidak dibuktikan secara langsung, sehingga pengujian klinis lebih lanjut diperlukan.