Kasus Bayi Kembar dengan SMA di Korea Soroti Dampak Tidak Adanya Skrining Bayi Baru Lahir

Dua bayi, satu tes yang terlewat

Seorang bayi laki-laki yang diidentifikasi sebagai B menjalani terapi penggantian gen untuk atrofi otot spinal pada usia 68 hari. Saudari kembarnya, C, menjalani terapi yang sama pada usia 76 hari. Kondisi keduanya membaik setelah perawatan di Rumah Sakit Universitas Nasional Kyungpook, tetapi pengalaman mereka menyingkap celah di Korea Selatan: obat yang paling efektif diberikan sebelum gejala muncul sudah tersedia, sementara skrining rutin bayi baru lahir untuk penyakit ini belum dilakukan.

Ibu mereka, yang diidentifikasi sebagai A, telah menjalani pemeriksaan ekstensif sebelum melahirkan setelah melalui perjalanan panjang dalam program bayi tabung. Namun, tak satu pun pemeriksaan itu mendeteksi atrofi otot spinal, atau SMA. Saat B berusia sekitar satu bulan, tangisnya melemah dan napasnya tampak tidak biasa. Kunjungan ke unit gawat darurat setempat dan konsultasi dengan dokter spesialis saraf akhirnya membawa keluarga itu ke rumah sakit universitas.

Profesor Lee Yun-jeong, dokter anak di rumah sakit tersebut, mendiagnosis B dengan SMA tipe 1, bentuk parah yang biasanya muncul sebelum usia enam bulan. Pemeriksaan terhadap saudara perempuannya kemudian menghasilkan diagnosis lain, meski keluarga mengira ia sehat.

Para peneliti Korea telah mendokumentasikan frekuensi genetik SMA, sementara kelompok pasien dan organisasi profesi medis secara resmi telah menyerukan skrining. Belgia menawarkan contoh praktis tentang bagaimana pemeriksaan di tingkat regional dapat berkembang menjadi cakupan nasional. Bersama-sama, perkembangan ini menunjukkan hal-hal yang dibutuhkan Korea untuk menghubungkan sistem pengobatannya dengan diagnosis segera setelah lahir: pemeriksaan terarah, laboratorium yang mampu memberikan hasil dengan cepat, serta jalur langsung ke layanan dokter spesialis.

Mengapa selisih beberapa minggu penting

SMA merusak neuron motorik, yakni sel saraf yang membawa instruksi dari sumsum tulang belakang ke otot. Tanpa protein survival motor neuron yang cukup, sel-sel tersebut mengalami kerusakan sehingga otot yang digunakan untuk bergerak dan bernapas melemah. Pengobatan bertujuan mempertahankan fungsi sel sebelum kerusakan bertambah parah.

Menurut Lee, tipe 1 mencakup sekitar 60% kasus SMA yang baru didiagnosis. Tanpa pengobatan, sebagian besar anak dengan bentuk ini meninggal sebelum usia dua tahun atau membutuhkan bantuan pernapasan. Ia menyebut rata-rata jeda 3,6 bulan antara munculnya gejala pertama dan diagnosis pasti.

Lee menggambarkan mendesaknya penanganan saat bayi dengan SMA tipe 1 datang ke kliniknya:

setiap hari adalah keadaan darurat.

Zolgensma, dengan nama generik onasemnogene abeparvovec, mengantarkan salinan SMN1 yang berfungsi, yakni gen yang biasanya memberi instruksi untuk membuat protein tersebut. Pengobatan lebih dini memberi dokter peluang lebih besar untuk melindungi fungsi motorik selagi lebih banyak sel saraf masih bertahan.

Lee mengatakan kerusakan dapat dimulai sebelum bayi terlihat sakit. Program skrining bayi baru lahir akan mencari penyebab genetik sebelum keluarga atau dokter perlu mengenali kelemahan. Dengan demikian, perawatan dimulai dengan mengidentifikasi bayi yang membutuhkan pemeriksaan segera, bukan menunggu hingga penyakit muncul.

Pengalaman si kembar

C menjalani pemeriksaan setelah diagnosis saudara laki-lakinya, melalui proses yang dikenal sebagai pemeriksaan berantai keluarga. Lee mendapati bahwa refleks tendon dalamnya tidak ada, yakni respons otot otomatis yang diperiksa dokter saat pemeriksaan fisik. Ia meminta pemeriksaan melalui program dukungan diagnosis penyakit langka di Rumah Sakit Universitas Nasional Pusan. Hasilnya keluar empat hari kemudian.

Lee mengatakan C sudah berada pada tahap subklinis: perubahan akibat penyakit telah terjadi meski gejala yang jelas belum muncul. Dalam waktu seminggu setelah diagnosis, tonus ototnya sedikit menurun.

Pengalaman keluarga itu berlangsung dalam rangkaian singkat tetapi penting:

• Saat berusia sekitar satu bulan, tangisan B melemah dan napasnya tidak biasa.
• Setelah B didiagnosis, Lee memeriksa C dan meminta tes genetik karena refleksnya tidak ada.
• Empat hari setelah permintaan pemeriksaan, hasil tes C mengonfirmasi SMA.
• B menerima Zolgensma pada usia 68 hari, disusul C pada usia 76 hari.
• Satu bulan setelah pengobatan, skor fungsi motorik B naik dari 17 menjadi 35.

Dokter menilai kondisi anak-anak tersebut menggunakan Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, atau CHOP-INTEND. Tes ini mengukur gerakan dan kekuatan dengan skor maksimum 64 poin. Skor awal B adalah 17; skor awal C adalah 28 dan naik menjadi 44 setelah pengobatan. Keduanya masing-masing mengalami kenaikan 18 dan 16 poin, sementara fungsi motorik C lebih baik saat ia memulai pengobatan.

Bagi Lee, diagnosis saudara perempuan B menunjukkan mengapa menunggu hingga kelemahan terlihat dapat membuang waktu berharga. C mendapat perhatian karena saudara laki-lakinya sakit dan pemeriksaan menemukan tanda peringatan. Skrining rutin akan membuka jalur pemeriksaan bagi bayi yang tidak memiliki saudara kandung dengan penyakit tersebut.

Hal yang dicari lewat tes genetik terarah

Skrining SMA biasanya mencari bagian yang hilang, disebut ekson 7, pada SMN1. Ekson adalah bagian gen yang digunakan untuk membuat instruksi pembentukan protein. Tes terarah memeriksa perubahan genetik tertentu, sehingga keberadaan hasil tes genetik lain dalam rekam medis keluarga tidak berarti SMA sudah diperiksa.

Layanan informasi SMA Korea Together in SMA, yang dikelola Biogen, menyatakan dalam panduan diagnosis SMA bahwa skrining bayi baru lahir di Korea belum mencakup kondisi ini. Panduan itu menjelaskan tes genetik molekuler pada sampel darah untuk mengidentifikasi perubahan SMN1 dan menilai jumlah salinan SMN2.

SMN2 adalah gen yang sangat mirip dan menghasilkan protein survival motor neuron fungsional dalam jumlah lebih sedikit. Jumlah salinan yang lebih banyak dapat sedikit mengimbangi SMN1 yang tidak berfungsi, sehingga membantu menjelaskan mengapa tingkat keparahan berbeda-beda pada pasien. Dokter menggunakan hasil tersebut bersama pemeriksaan anak dan temuan lainnya.

Menurut panduan itu, hasil tes delesi gen SMN umumnya memerlukan waktu tiga hingga empat minggu, bergantung pada institusi. C menerima hasilnya dalam empat hari melalui program dukungan diagnosis. Dalam sistem skrining nasional, kecepatan laboratorium dan akses cepat ke janji temu dengan dokter spesialis sama-sama penting.

Tonus otot yang menurun, yang kadang disebut tubuh lunglai, dapat menjadi tanda awal. Sejumlah kondisi genetik dapat menyebabkannya, sehingga akses cepat ke pemeriksaan yang tepat penting ketika bayi menunjukkan kelemahan.

Penelitian Korea menguatkan alasan skrining dengan data

Sebuah penelitian yang diterbitkan di Annals of Laboratory Medicine meneliti 1.581 sampel darah tali pusat anonim dari bayi baru lahir di Korea. Studi frekuensi pembawa gen di Korea itu mengidentifikasi 29 pembawa SMA, atau 1,83%, sekitar satu dari 55 bayi baru lahir. Tak satu pun sampel mengalami delesi pada kedua salinan SMN1.

SMA biasanya diwariskan dengan pola autosomal resesif. Seorang pembawa umumnya memiliki satu salinan SMN1 yang berfungsi dan satu salinan yang terdampak, tanpa mengalami penyakit tersebut. Jika kedua orang tua adalah pembawa, setiap kehamilan umumnya memiliki peluang satu banding empat bahwa anak mewarisi satu salinan yang terdampak dari masing-masing orang tua.

Para peneliti menghitung perkiraan insiden SMA akibat delesi SMN1 sebesar satu dari 11.815 kelahiran. Berdasarkan 357.771 kelahiran di Korea pada 2017, mereka memperkirakan sekitar 30 bayi terdampak setiap tahun. Perkiraan Lee saat ini adalah sekitar 25 pasien SMA baru per tahun.

Jika perkiraan insiden penelitian itu diterapkan pada 250.000 bayi baru lahir yang diusulkan Lee sebagai dasar perencanaan kapasitas skrining, hasilnya sekitar 21 bayi per tahun dengan SMA akibat delesi SMN1. Perhitungannya adalah 250.000 dibagi 11.815. Angka ini membantu menggambarkan skala pemeriksaan sekaligus perkiraan jumlah anak terdampak.

Penelitian itu juga mengidentifikasi keterbatasan metode laboratoriumnya, yakni multiplex ligation-dependent probe amplification, atau MLPA, yang menghitung salinan gen. Metode ini dapat melewatkan perubahan genetik kecil tertentu serta pembawa yang memiliki dua salinan SMN1 pada satu kromosom dan tidak memiliki salinan pada kromosom lainnya. Karena itu, para penulis mengatakan frekuensi pembawa gen mungkin terhitung lebih rendah. Perencanaan layanan skrining perlu mencakup jalur pemeriksaan lanjutan jika gejala atau riwayat keluarga mendukungnya.

Diagnosis bentuk SMA lain dapat memakan waktu bertahun-tahun

Para peneliti di Rumah Sakit Gangnam Severance meneliti sisi lain dari persoalan diagnosis: pasien SMA tipe II dan III, yang gejalanya umumnya muncul lebih lambat dibandingkan tipe 1. Studi perjalanan diagnosis mereka, yang diterbitkan di Yonsei Medical Journal, meninjau 38 pasien berdasarkan rekam medis dari Januari 2000 hingga September 2023.

Jeda median antara munculnya gejala dan diagnosis adalah 19,6 tahun. Jeda itu mencapai 21 tahun pada 29 pasien tipe III dan tiga tahun pada sembilan pasien tipe II. Penelitian tersebut berasal dari satu departemen neurologi yang berfokus terutama pada pasien dewasa, termasuk mereka yang mengalami gejala lebih lambat atau tidak khas.

Sekitar dua pertiga pasien awalnya menerima diagnosis lain. Pasien tipe III sering diduga mengalami distrofi otot, sedangkan keterlambatan perkembangan merupakan diagnosis awal yang umum pada tipe II. Sebelum SMA terkonfirmasi, 92% menjalani elektromiografi jarum, yang merekam aktivitas listrik pada otot; 58% menjalani biopsi otot; dan 53% menjalani tes genetik untuk distrofi otot.

Pada akhirnya, seluruh 38 pasien diketahui mengalami delesi pada ekson 7 dan 8 SMN1. Para penulis menyebut akses lebih luas terhadap tes SMN1 dan meningkatnya perhatian setelah nusinersen diperkenalkan di Korea pada 2019 sebagai faktor yang membantu mendiagnosis lebih banyak pasien dengan gejala tidak khas atau muncul belakangan. Temuan mereka menambah satu tugas di samping skrining bayi baru lahir: meningkatkan pengenalan gejala dan tes terarah bagi orang yang sudah hidup dengan kelemahan yang belum terjelaskan.

Belgia menunjukkan bagaimana skrining regional dapat diperluas

Liesbeth De Waele, dokter spesialis saraf anak di University Hospitals Leuven, Belgia, menjelaskan pendekatan bertahap yang serupa dengan usulan Lee untuk Korea. Belgia selatan memulai skrining SMA pada bayi baru lahir pada 2019, lalu cakupannya diperluas ke seluruh negeri pada Desember 2022.

De Waele mengatakan Belgia mempertimbangkan kriteria skrining Wilson-Jungner dari Organisasi Kesehatan Dunia. Kriteria ini mencakup sejumlah pertanyaan praktis: apakah penyakitnya serius, apakah dapat dideteksi, apakah pengobatan dan perawatan yang efektif tersedia, serta apakah manfaatnya sepadan dengan sumber daya yang diperlukan. Belgia juga menilai penerimaan masyarakat dan manfaat pengobatan sebelum gejala muncul.

Menurut De Waele, perbandingan antara Belgia selatan dan utara yang dipaparkan di World Muscle Society menemukan hasil motorik yang lebih baik pada anak-anak yang diobati sebelum bergejala. Ia juga menjelaskan manfaat dari sisi kualitas hidup dan penilaian ekonomi. Perbedaan waktu dimulainya program di kedua wilayah memungkinkan peneliti membandingkan perawatan di negara yang sama seiring perluasan skrining.

Belgia tetap harus membangun kapasitas laboratorium. De Waele menyebut infrastruktur dan peralatan tes genetik sebagai tantangan praktis. Banyak tes bayi baru lahir yang sudah mapan mengukur hormon, enzim, atau zat lain; SMA memerlukan analisis genetik beserta tenaga ahli dan peralatan untuk melakukannya.

Rekomendasi De Waele untuk Korea adalah mempelajari program yang lebih dahulu berjalan dan mengatur langkah segera setelah diagnosis. Hasil skrining positif perlu diikuti pemeriksaan konfirmasi dan keputusan pengobatan tanpa penundaan yang dapat dihindari.

Usulan kebijakan di Korea sudah tersedia

Asosiasi Penyakit Langka Korea mengumumkan kertas putih skrining SMA pada 22 Juli 2024, yang disusun bersama Perhimpunan Neurologi Anak Korea dan Perhimpunan Skrining Bayi Baru Lahir Korea. Dokumen itu merekomendasikan penerapan skrining bayi baru lahir agar penyakit yang menimbulkan kerusakan permanen dapat didiagnosis dan ditangani lebih dini.

Lee mengusulkan program percontohan di berbagai wilayah dan institusi medis untuk menyiapkan sumber daya yang dibutuhkan guna menyaring sekitar 250.000 bayi baru lahir setiap tahun. Program itu juga dapat menjadi panduan untuk perubahan undang-undang dan peraturan. Belum ada tanggal penerapan nasional yang diumumkan.

Daegu dan Provinsi Gyeongsang Utara merupakan wilayah yang diusulkan Lee sebagai basis jaringan regional untuk diagnosis, penelitian, dan perawatan SMA. Rumah Sakit Universitas Nasional Kyungpook telah beroperasi sebagai pusat penyakit langka regional dan pusat penyakit neuromuskular.

Lee menginginkan sistem rujukan yang mengarahkan bayi yang teridentifikasi melalui skrining langsung kepada dokter spesialis, didukung edukasi bagi dokter kandungan, dokter kebidanan, dan staf administrasi. Keluarga kini sering mendatangi beberapa rumah sakit setempat sebelum sampai ke timnya. Jaringan regional bertujuan mengganti pencarian itu dengan rangkaian pemeriksaan, konfirmasi, dan perawatan yang jelas.

Cakupan pengobatan juga membutuhkan dukungan jangka panjang

Zolgensma memenuhi syarat untuk mendapat penggantian biaya di Korea pada Agustus 2022. Berdasarkan kesepakatan yang mengaitkan pengaturan pembayaran dengan hasil pengobatan, respons pasien harus dinilai dan dilaporkan setiap enam bulan selama lima tahun. Lee, yang menangani lima pasien yang mendapat obat tersebut, mengatakan pekerjaan ini membutuhkan dokter spesialis, koordinator, dan staf administrasi serta memberi beban khusus pada rumah sakit di luar wilayah ibu kota.

Lee menyerukan registri nasional yang menggabungkan pemantauan berbagai penyakit langka dan pengobatan:

"Daripada mempertahankan sistem pelaporan jangka panjang yang terpisah untuk setiap penyakit langka dan setiap pengobatan, kita membutuhkan sistem nasional dengan registri terpadu yang secara otomatis mengevaluasi perkembangan klinis pasien dan dampak pengobatan," ujarnya.

Lee mengatakan beberapa anak yang mendapat pengobatan dini, termasuk pasien dengan tiga salinan SMN2, dapat berkembang nyaris normal. Hasil juga bergantung pada tingkat keparahan penyakit, jumlah salinan gen, dan waktu pengobatan. Seiring bertambahnya usia, sebagian pasien tetap membutuhkan perawatan muskuloskeletal dan dukungan lainnya.

Perbaikan kondisi si kembar membuat manfaat pengobatan terlihat nyata. Perbedaan skor awal mereka juga menjelaskan mengapa Lee ingin diagnosis dilakukan lebih dekat dengan waktu kelahiran. Bagi keluarga, sistem yang efektif akan menggabungkan skrining, konfirmasi cepat, akses pengobatan, dan perawatan berkelanjutan, sehingga waktu yang dihabiskan untuk mencari jawaban berkurang saat otot anak melemah.

Poin Utama

• Korea belum memasukkan SMA ke dalam skrining rutin bayi baru lahir, meski pengobatan sudah tersedia.
• Bayi kembar B dan C menerima Zolgensma pada usia 68 dan 76 hari, dan fungsi motorik keduanya meningkat setelah pengobatan.
• Sebuah penelitian di Korea menemukan 29 pembawa gen di antara 1.581 sampel bayi baru lahir, sekitar satu dari 55.
• Kertas putih yang diterbitkan pada Juli 2024 merekomendasikan skrining SMA pada bayi baru lahir; Lee mengusulkan program percontohan regional dan rujukan langsung ke dokter spesialis.
• Belgia memperluas skrining SMA regional menjadi cakupan nasional pada Desember 2022.
• Lee juga mengusulkan registri nasional terpadu untuk mengurangi beban pemantauan hasil pengobatan.