Tim Singapura Kembangkan Nanobodi E8 untuk Menargetkan Pertumbuhan Kanker di Lapisan Rongga Perut

Terapi eksperimental menargetkan cairan di sekitar tumor

Para ilmuwan di Singapura mengembangkan nanobodi eksperimental bernama E8 setelah menganalisis 397 sampel yang mencakup 21 jenis kanker primer dan mengidentifikasi dua protein yang membantu kanker berkembang di lapisan rongga perut. Pengujian menggunakan jaringan dari 10 pasien menemukan bahwa sekitar 70% sel tumor berhasil dihilangkan, memberikan alasan awal untuk mengembangkan terapi bagi pasien yang memiliki sedikit pilihan pengobatan.

Penelitian ini membahas metastasis peritoneum, yang terjadi ketika kanker menyebar dari organ seperti lambung, usus besar, atau ovarium ke peritoneum, yakni selaput yang melapisi rongga perut. Menurut tim peneliti, rata-rata harapan hidup pasien dengan kondisi lanjut ini kurang dari sembilan bulan.

E8 masih dalam tahap pengembangan. Tim berharap dapat mulai mengujinya pada manusia dalam lima tahun, sementara keamanan dan efektivitasnya pada manusia serta manfaat apa pun terhadap kelangsungan hidup masih perlu ditentukan.

National Cancer Centre Singapore memimpin kolaborasi dengan Institute of Molecular and Cell Biology di Agency for Science, Technology and Research, Singapore General Hospital, serta Yong Loo Lin School of Medicine di National University of Singapore. Temuan tersebut diterbitkan pada September di jurnal Molecular Cancer.

Mengapa cairan di rongga perut menjadi sasaran terapi

Asites, yakni penumpukan cairan abnormal di rongga perut, merupakan ciri umum kanker yang telah menyebar ke peritoneum. Penumpukan cairan dapat menimbulkan nyeri. Cairan itu juga mengandung zat yang membantu sel kanker bertahan hidup dan tumbuh, sehingga menjadi bagian dari proses penyakit dan bukan sekadar gejala yang mengganggu.

Para peneliti Singapura mulai menyelidiki penyebaran kanker ke selaput rongga perut pada 2016. Penelitian mereka kemudian mengalihkan perhatian ke lingkungan di sekitar tumor, termasuk cairan yang mengelilinginya.

Johnny Ong, penulis senior penelitian sekaligus kepala departemen sarkoma, tumor peritoneum, dan tumor langka di Singapore General Hospital dan National Cancer Centre Singapore, menjelaskan pendekatan tersebut:

"Dari sini, ada bukti konsep bahwa kami dapat menargetkan cairannya, bukan sel tumor, untuk mencegah tumor tumbuh atau menyebar. Yang kami usulkan adalah menambahkan 'agen' ke dalam cairan tersebut untuk menghentikan potensi pertumbuhan sel kanker," katanya.

Gagasan praktisnya adalah memutus dukungan yang diterima kanker dari lingkungan sekitarnya. Tumor membutuhkan lebih dari sekadar sel ganas untuk terus tumbuh. Zat dalam cairan di sekitarnya dapat membantu mempertahankan tumor, sehingga memberi peneliti sasaran intervensi lain.

Dua protein ditemukan dari 397 sampel

Tim menggunakan pemrofilan molekuler untuk memeriksa protein dan jalur biologis dalam kumpulan data mereka. Pemrofilan molekuler berarti mengukur komponen biologis dalam sampel untuk memahami proses mana yang aktif dan mana yang dapat dijadikan sasaran obat.

PAI-1 dan S100A10 muncul sebagai dua pendorong utama perkembangan tumor dalam asites. Protein menjalankan banyak fungsi di dalam dan di sekitar sel. Dalam penelitian ini, identifikasi protein yang mendukung pertumbuhan kanker memberi para ilmuwan sasaran spesifik untuk diteliti.

Para peneliti kemudian memilih salah satu dari dua protein tersebut sebagai sasaran nanobodi eksperimental mereka. E8 dirancang untuk memblokir protein tertentu yang terlibat dalam mendukung kanker, alih-alih menyerang secara luas sel-sel yang membelah dengan cepat seperti kemoterapi konvensional.

Cakupan 21 jenis kanker primer dalam kumpulan data itu juga mencerminkan salah satu ciri penting metastasis peritoneum: kanker yang bermula di organ berbeda pada akhirnya dapat menyebar ke rongga perut yang sama. Dengan mempelajari lingkungan yang sama tersebut, tim dapat mencari mekanisme pertumbuhan pada berbagai kanker yang bermula dari tempat berbeda.

Hasil E8 dalam pengujian awal

Nanobodi adalah fragmen antibodi kecil yang direkayasa untuk mengenali sasaran tertentu. Antibodi bekerja dengan melekat pada molekul tertentu; peneliti dapat memanfaatkan kemampuan ini untuk mengganggu aktivitas protein. E8 menerapkan pendekatan tersebut pada protein yang terkait dengan pertumbuhan tumor dalam cairan rongga perut.

Para ilmuwan menguji terapi ini dalam tiga sistem: sel kanker yang ditumbuhkan di laboratorium, model hewan, dan sampel kanker rongga perut stadium lanjut dari manusia yang diawetkan dalam hidrogel berbahan asam hialuronat. Hidrogel adalah bahan berstruktur seperti jeli yang menahan air dan dapat menopang jaringan selama eksperimen.

Pengujian jaringan manusia menggunakan sampel dari 10 pasien dan menemukan bahwa sekitar 70% sel tumor berhasil dihilangkan. Hasil ini berkaitan dengan sel dalam sampel eksperimen. Pengujian pada pasien merupakan tahap berikutnya yang diperlukan untuk mengukur respons manusia terhadap terapi.

Ong menjelaskan temuan dari ketiga sistem eksperimen tersebut:

"Dalam ketiganya, terapi ini secara efektif menekan pertumbuhan tumor dengan toksisitas minimal," katanya.

Tim memperkirakan terapi yang menyasar protein tertentu akan menimbulkan lebih sedikit efek samping daripada kemoterapi konvensional. Temuan awal terkait toksisitas mendukung pengembangan lebih lanjut, sementara uji klinis akan menilai efeknya pada manusia. Bagi pasien, manfaat yang diharapkan adalah adanya cara lain untuk mengendalikan kanker dengan beban pengobatan yang lebih ringan.

Banyak pasien tidak dapat menjalani pengobatan intensif

Ong menyebut kemoterapi intraperitoneal hipertermik, yang biasanya disingkat HIPEC, sebagai pengobatan terbaik yang tersedia saat ini untuk kondisi tersebut. Prosedur ini menggabungkan operasi untuk mengangkat tumor yang terlihat dengan kemoterapi yang dipanaskan dan dimasukkan ke rongga perut untuk menyerang sel kanker yang tersisa.

Biasanya, sembilan dari 10 pasien tidak memenuhi syarat untuk menjalani pendekatan tersebut, katanya. Dengan kata lain, hanya sekitar satu dari 10 pasien yang umumnya memenuhi syarat, sehingga sebagian besar membutuhkan pilihan lain.

E8 dikembangkan untuk mengatasi kesenjangan pengobatan ini. Tujuannya adalah menyediakan terapi sasaran bagi pasien yang memiliki pilihan terbatas, yang berpotensi mengurangi ketergantungan mereka pada kemoterapi berulang. Kesesuaiannya dengan pengobatan yang tersedia akan bergantung pada hasil pengembangan klinis.

Skala penyakit ini membuat kesenjangan tersebut cukup besar. Ong mengatakan lebih dari 1,2 juta kasus kanker peritoneum didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun. Penyebaran ke peritoneum terjadi pada tahap tertentu pada sekitar 70% kanker ovarium, 40% kanker lambung, dan 30% kanker kolorektal.

Pengalaman seorang pasien menunjukkan kebutuhan akan lebih banyak pilihan

Yeow Ser Kiang, pensiunan akuntan berusia 76 tahun, didiagnosis menderita kanker ovarium stadium tiga pada 2017. Ia menjalani operasi pengangkatan rahim dan ovarium, lalu menjalani kemoterapi selama 10 bulan.

Kanker itu kemudian kambuh dan menyebar ke peritoneumnya. Setelah itu, ia menjalani beberapa operasi dan putaran kemoterapi tambahan, yang menunjukkan bagaimana pengobatan dapat berulang kali menjadi bagian dari kehidupan setelah penyakit kambuh.

Yeow menyumbangkan asites untuk tahap kedua penelitian. Sumbangannya menghubungkan penelitian laboratorium secara langsung dengan cairan yang sedang dipelajari dan dijadikan sasaran oleh para peneliti.

Sumbangan pasien memungkinkan para ilmuwan mempelajari bahan yang berasal langsung dari penyakit tersebut. Dalam proyek ini, asites membantu mengungkap lingkungan tempat tumor rongga perut tumbuh, sementara jaringan kanker yang diawetkan menyediakan kondisi lain untuk menguji terapi eksperimental.

Dari penelitian yang dimulai pada 2016 hingga rencana pengujian pada manusia

Tim kini mengerjakan pengembangan dengan standar klinis, mempersiapkan terapi ini agar berpotensi digunakan dalam penelitian pada manusia. Tahap ini menghubungkan penelitian eksperimental di laboratorium dengan produk yang layak digunakan dalam uji klinis.

Ong mengatakan para peneliti berharap dapat memulai uji coba pertama pada manusia dalam lima tahun. Ia menyebut nanobodi tersebut sebagai kandidat utama dalam upaya mereka mengembangkan terapi bagi pasien dengan pilihan terbatas.

Tahapan utamanya meliputi:

• 2016: Tim mulai menyelidiki cara kanker menyebar ke selaput rongga perut.
• 2017: Yeow didiagnosis menderita kanker ovarium stadium tiga; ia kemudian menyumbangkan asites untuk penelitian.
• September: Temuan diterbitkan di Molecular Cancer.
• Tahap berikutnya: Pengembangan dengan standar klinis, dengan sasaran memulai uji coba pertama pada manusia dalam lima tahun.

Uji coba ini dirancang untuk menyelidiki keamanan dan efektivitas pada pasien. Tahap tersebut akan menentukan apakah temuan laboratorium yang menjanjikan dapat menghasilkan terapi yang bermanfaat bagi orang yang hidup dengan metastasis peritoneum.

Perubahan yang dapat dibawa temuan ini bagi pasien

Jimmy So, profesor di departemen bedah NUS Medicine, menyebut temuan tersebut menggembirakan karena dapat menghasilkan terapi untuk komplikasi kanker rongga perut yang umum terjadi dan kerap mematikan.

So menyampaikan harapan bagi pasien:

Kami berharap penelitian ini pada akhirnya dapat menghasilkan pilihan pengobatan yang lebih baik dan harapan baru bagi pasien yang menghadapi kondisi sulit ini.

Penelitian ini menyatukan dua sisi masalah: mengidentifikasi hal-hal yang membantu tumor tumbuh dalam cairan rongga perut dan mengembangkan obat yang dirancang untuk mengganggu proses tersebut. Sebanyak 397 sampel membantu mengidentifikasi sasarannya; tiga sistem eksperimen memberi tim cara untuk menguji terapi yang diusulkan.

Bagi pasien yang menghadapi operasi atau kemoterapi berulang, tujuannya konkret: menyediakan pilihan terapi lain yang dapat mengendalikan pertumbuhan tumor dengan lebih sedikit efek berbahaya. E8 telah mencapai tonggak awal dalam pengujian eksperimental, dan rencana pengujian pada manusia menjadi langkah berikutnya menuju tujuan tersebut.

Poin-Poin Utama

• Para peneliti Singapura mengembangkan E8, nanobodi eksperimental yang menargetkan protein pendukung pertumbuhan kanker dalam cairan rongga perut.
• Analisis terhadap 397 sampel dari 21 jenis kanker primer mengidentifikasi PAI-1 dan S100A10 sebagai pendorong utama pertumbuhan.
• Pengujian jaringan dari 10 pasien menemukan bahwa sekitar 70% sel tumor berhasil dihilangkan.
• Menurut tim, terapi ini menekan pertumbuhan tumor dengan toksisitas minimal pada sel laboratorium, model hewan, dan jaringan manusia yang diawetkan.
• Menurut Johnny Ong, biasanya sembilan dari 10 pasien tidak memenuhi syarat untuk menjalani operasi yang dikombinasikan dengan kemoterapi rongga perut bersuhu tinggi.
• Para peneliti berharap dapat memulai uji coba pertama pada manusia dalam lima tahun.