Studi di Taiwan Identifikasi Empat Gen Hub yang Terkait dengan Skizofrenia Sebelum Usia 18 Tahun

Jaringan 58 gen mengarah pada onset penyakit lebih dini

Para peneliti di National Health Research Institutes Taiwan mengidentifikasi empat gen yang berpotensi menjadi hub dan terkait dengan skizofrenia yang muncul sebelum usia 18 tahun. Mereka menggunakan data genetik dari 1.190 pasien dalam dua kohort keluarga independen. Gen COPS6, MRPS7, RUVBL2, dan PSMD2 muncul dari jaringan 58 gen yang aktivitasnya diprediksi berkaitan dengan gejala yang lebih dini.

Penelitian yang diterbitkan secara daring di Molecular Psychiatry pada 3 Juli 2026 ini menghubungkan perbedaan DNA yang diwariskan dengan aktivitas gen yang diprediksi di jaringan otak. Temuan ini memberi petunjuk untuk menyelidiki mengapa sebagian orang mengalami skizofrenia saat remaja, ketika otak masih berkembang dan penyakit dapat mengganggu pendidikan, kognisi, serta kehidupan keluarga.

Temuan ini bukan tes diagnosis atau pengobatan baru. Temuan tersebut mengidentifikasi mekanisme biologis kandidat yang masih perlu diuji lebih lanjut. Terdapat pula perbedaan angka antara penjelasan institut dan abstrak jurnal: institut menyebut rasio odds tersesuaikan sebesar 1,32 untuk skor jaringan gen, sedangkan abstrak melaporkan 1,22 untuk ukuran yang disebut M10sub-GeRS.

Tim ini mencakup peneliti senior Wei J. Chen, peneliti madya sekaligus dokter spesialis Yen Feng Lin, dan peneliti pascadoktoral Ya Wen Jen di Center for Neuropsychiatric Research milik institut tersebut. Penelitian mereka menggunakan studi keluarga Taiwan yang dimulai puluhan tahun sebelum analisis ini dilakukan.

Mengapa berfokus pada gejala sebelum dewasa?

Diperkirakan 6,35 dari setiap 1.000 orang mengalami skizofrenia sepanjang hidupnya. Sekitar 8% pasien mengalami gejala sebelum usia 18 tahun. Gejalanya dapat mencakup waham, halusinasi, dan kesulitan kognitif. Onset yang lebih dini umumnya berkaitan dengan penyakit yang lebih berat dan respons yang lebih buruk terhadap obat antipsikotik.

Jen menjelaskan bahwa onset yang lebih dini berkaitan dengan proporsi anggota keluarga terdampak yang lebih tinggi. Karena itu, penelitian terhadap subkelompok ini dapat membantu peneliti mendeteksi sinyal genetik yang lebih sulit diidentifikasi ketika pasien dengan riwayat penyakit yang sangat berbeda dianalisis bersama.

Studi kembar dan keluarga memperkirakan heritabilitas skizofrenia sekitar 80%. Angka ini menggambarkan seberapa besar variasi kerentanan dalam suatu populasi berkaitan dengan perbedaan genetik. Angka tersebut bukan berarti gen menentukan 80% penyakit seseorang atau anak dalam keluarga terdampak memiliki peluang 80% untuk mengalami skizofrenia.

Dampak penyakit ini melampaui gejala psikotik. Penyakit yang muncul saat remaja dapat mengganggu pendidikan ketika kemampuan kognitif masih berkembang. Uraian awal penelitian juga menyebut tekanan akademis dan stigma sosial sebagai beban bagi pasien dan keluarga. Meski sekitar 30% pasien skizofrenia kurang merespons obat, angka ini berlaku untuk skizofrenia secara umum, bukan khusus untuk subkelompok remaja yang diteliti di sini.

Dua kohort keluarga sebagai pembanding

Uraian penelitian dari institut menjelaskan dua kohort Taiwan dengan riwayat keluarga yang berbeda. Taiwan Schizophrenia Linkage Study merekrut keluarga dengan sedikitnya dua saudara kandung terdampak pada 1998 hingga 2002. Schizophrenia Trio Genomic Research in Taiwan merekrut pasien dari keluarga dengan satu anggota terdampak, bersama orang tua mereka yang tidak terdampak, pada 2009 hingga 2014.

Analisis ini mencakup 595 pasien dari keluarga dengan beberapa anggota terdampak: 223 mengalami onset lebih dini dan 372 mengalami onset lebih lambat. Peneliti memilih 595 pasien lain dari keluarga dengan satu anggota terdampak, yang dipadankan berdasarkan jenis kelamin dan usia saat onset. Dengan demikian, mereka dapat menguji apakah hubungan tersebut juga tampak pada kelompok dengan beban penyakit keluarga yang lebih rendah.

Pasien dengan onset lebih dini berjumlah 223 orang, atau sekitar 37,5% dari kohort pertama, berdasarkan perhitungan 223 dibagi 595. Angka ini jauh lebih tinggi daripada perkiraan 8% pada pasien skizofrenia secara umum. Karena itu, kohort penelitian terpilih ini tidak seharusnya dianggap sebagai survei populasi tentang seberapa sering skizofrenia mulai muncul pada masa kanak-kanak atau remaja.

Metode dalam makalah ini mendefinisikan onset lebih dini sebagai gejala psikotik sebelum usia 18 tahun, tetapi bagian hasil menyebut kelompok tersebut berusia 18 tahun atau lebih muda. Perbedaan redaksi ini penting bagi pasien yang gejala pertamanya muncul tepat pada usia 18 tahun dan perlu diperjelas saat menafsirkan batas usia penelitian.

Bagaimana DNA digunakan untuk memprediksi aktivitas otak

Para peneliti tidak mengukur langsung aktivitas gen di otak peserta Taiwan. Mereka menggunakan varian DNA yang diukur dengan panel PsychChip dan model prediksi yang dibuat dari kumpulan data jaringan otak internasional untuk memperkirakan bagian ekspresi gen yang dipengaruhi oleh variasi bawaan.

Ekspresi gen adalah proses ketika sel menggunakan instruksi yang tersandi dalam DNA. Transkriptom mencatat aktivitas RNA dan memberikan informasi tentang gen yang digunakan serta tingkat penggunaannya. Dengan menghubungkan perbedaan DNA dengan pola ekspresi pada jaringan acuan, peneliti dapat memperkirakan ekspresi yang diatur secara genetik tanpa mengambil jaringan otak dari pasien yang masih hidup.

Panel acuan berasal dari kumpulan data korteks prefrontal dorsolateral milik CommonMind Consortium dan kumpulan data korteks otak GTEx. Panel CommonMind mencakup 254 orang dengan skizofrenia, 52 orang dengan gangguan bipolar, dan 279 orang sebagai kontrol. GTEx menyumbangkan data dari 205 donor populasi umum.

Tim juga menggunakan hasil studi asosiasi genetik skizofrenia dari Psychiatric Genomics Consortium, yang mencakup 76.755 kasus dan 243.648 kontrol, untuk memberi bobot pada sinyal ekspresi yang diprediksi. Perkiraan berbobot tersebut membentuk skor risiko ekspresi gen, atau GeRS.

Metode ini berbeda dari skor risiko poligenik konvensional, atau PRS, yang menggabungkan efek banyak varian DNA. GeRS berupaya menghubungkan variasi bawaan dengan aktivitas gen tertentu di jaringan yang relevan. Namun, ini tetap merupakan prediksi, bukan pengukuran langsung atas setiap pengaruh biologis pada otak seseorang.

Temuan Module 10 dan makna rasio odds

Alih-alih mengamati gen satu per satu, peneliti mengelompokkannya ke dalam 13 modul ko-ekspresi yang telah ditetapkan. Modul ko-ekspresi adalah kumpulan gen yang aktivitasnya cenderung berubah bersama, yang mengindikasikan fungsi atau regulasi biologis yang sama.

Module 10 menunjukkan hubungan paling konsisten dengan onset lebih dini pada kedua kohort keluarga. Institut menjelaskan jaringan yang terdiri atas 58 gen dan melaporkan bahwa setiap kenaikan satu simpangan baku pada skor risiko ekspresinya berkaitan dengan rasio odds tersesuaikan sebesar 1,32, bahkan setelah memperhitungkan skor risiko poligenik konvensional.

Studi yang diterbitkan melaporkan rasio odds tersesuaikan sebesar 1,22 untuk M10sub-GeRS, dengan interval kepercayaan 95% dari 1,07 hingga 1,40. Dengan demikian, uraian institut dan abstrak jurnal menyajikan perkiraan berbeda dengan label skor yang berbeda pula. Keduanya tidak seharusnya diperlakukan sebagai satu hasil yang dapat dipertukarkan. Halaman jurnal mencantumkan koreksi bertanggal 3 Agustus 2026, tetapi informasi yang disajikan di sini tidak memastikan apakah koreksi tersebut menjelaskan perbedaan itu.

Kedua perkiraan itu berkaitan dengan odds mengalami onset lebih dini dibanding onset lebih lambat pada orang yang telah didiagnosis skizofrenia. Rasio odds 1,32 berarti odds 32% lebih tinggi untuk setiap kenaikan satu simpangan baku skor dalam analisis tersebut, bukan kenaikan 32 poin persentase pada probabilitas seseorang mengalami skizofrenia. Tidak satu pun angka itu menunjukkan risiko absolut seorang anak untuk mengalami penyakit tersebut.

Empat hub yang sama, bukan empat penyebab yang terbukti

Dalam jaringan 58 gen, peneliti menggunakan dua pendekatan yang saling melengkapi untuk mengidentifikasi gen yang menempati posisi sentral. Ingenuity Pathway Analysis mengkaji hubungan molekuler, sedangkan STRING menelaah jaringan interaksi protein. COPS6, MRPS7, RUVBL2, dan PSMD2 diprioritaskan oleh keduanya.

Gen hub adalah gen yang menempati posisi sentral dalam jaringan yang dianalisis. Status tersebut menjadikannya kandidat penelitian yang berguna, tetapi tidak membuktikan bahwa perubahan aktivitasnya menyebabkan skizofrenia atau bahwa menargetkannya akan mengobati penyakit dengan aman.

Makalah ini melaporkan sembilan gen yang diprioritaskan melalui pendekatan Ingenuity dan sepuluh melalui STRING. Empat gen yang disorot merupakan kandidat yang ditemukan pada kedua pendekatan, bukan keseluruhan gen hub yang diidentifikasi masing-masing metode.

Analisis fungsional menghubungkan jaringan gen hub dengan penguraian protein, perbaikan DNA, pemodelan ulang kromatin, translasi mitokondria, dan sintesis tRNA aminoasil. Proses-proses ini membantu sel memelihara protein, mengelola instruksi genetik, dan menghasilkan komponen yang dibutuhkan agar sel berfungsi normal. Pemodelan ulang kromatin mengubah cara DNA dikemas dan diakses, sedangkan translasi mitokondria menghasilkan protein di dalam struktur sel yang bertanggung jawab atas sebagian besar pasokan energinya.

Proses tersebut merupakan fungsi dasar seluler, bukan satu jalur khusus skizofrenia. Kemunculannya dalam analisis ini mengarahkan penelitian lebih lanjut pada regulasi terkoordinasi dan pemeliharaan sel.

Waktu perkembangan memberi petunjuk biologis

Institut melaporkan bahwa gen-gen yang disorot terutama diperkaya pada neuron eksitatorik, yaitu sel yang umumnya meningkatkan kemungkinan neuron lain meneruskan sinyal. Ekspresi gen-gen tersebut sebagian besar mulai meningkat pada akhir perkembangan janin dan berlanjut sepanjang masa kanak-kanak hingga dewasa.

Pola ini selaras dengan kemungkinan adanya peran dalam perkembangan otak. Namun, pola tersebut tidak memastikan kapan proses penyakit dimulai pada seorang pasien, ataupun menunjukkan bahwa pola ekspresi itu pasti menimbulkan gejala pada masa remaja.

Analisis sel tunggal juga menghubungkan gen hub dengan fungsi oligodendrosit dan jaringan regulasi imun limfosit B. Oligodendrosit menghasilkan bahan penyekat di sekitar serabut saraf, sedangkan limfosit B adalah sel imun. Temuan ini memperluas gambaran biologis di luar neuron, tanpa membuktikan bahwa salah satu jenis sel tersebut secara mandiri menyebabkan onset lebih dini.

Para penulis studi ini, tim yang meneliti genetika psikiatri dan regulasi gen, menjelaskan temuan mereka dalam abstrak sebagai berikut:

Temuan ini menyoroti jaringan regulasi gen yang menghubungkan kerentanan genetik dengan mekanisme molekuler pada skizofrenia onset dini, serta berpotensi membantu stratifikasi risiko dan intervensi tertarget.

Redaksi bersyarat tersebut penting. Studi ini mendukung penelitian lebih lanjut terhadap jaringan tersebut, bukan membuktikan bahwa jaringan itu sudah dapat digunakan untuk memandu keputusan pengobatan.

Bagaimana peneliti menguji sinyal tersebut

Makalah ini menjelaskan 1.000 simulasi menggunakan kumpulan gen acak yang ukurannya disesuaikan dengan modul yang teridentifikasi. Nilai p empirisnya adalah 0,006 dan 0,001 pada kedua sampel, yang mendukung temuan bahwa hubungan modul tersebut lebih kuat daripada yang biasanya terlihat pada kumpulan acak sebanding.

Penulis juga menguji metode yang dirancang untuk memperhitungkan inflasi statistik yang dapat terjadi ketika suatu sifat dipengaruhi banyak varian genetik. Analisis sensitivitas ini melemahkan sinyal gen individual, tetapi tidak banyak mengubah hubungan modul. Perbedaan ini lebih langsung mendukung hasil jaringan daripada klaim bahwa setiap gen yang disorot telah terbukti secara independen sebagai penyebab.

Prediksi individual juga memiliki keterbatasan lain. Pada model acuan CommonMind, kinerja prediksi rata-rata di seluruh gen adalah 8%, dengan variasi yang cukup besar. Makalah ini juga melaporkan bahwa dalam analisis tersebut, tidak ada hubungan antara ekspresi gen individual yang diprediksi dan onset lebih dini yang mencapai ambang signifikansi ketat pada salah satu kohort.

Karena itu, bukti paling kuat dari penelitian ini adalah petunjuk mengenai jaringan gen yang terkoordinasi. Temuan ini belum menetapkan ambang skrining yang andal, prognosis individual, ataupun biomarker yang telah tervalidasi secara klinis.

Apa yang diperlukan sebelum pengobatan dapat dikembangkan?

Pengobatan antipsikotik saat ini sebagian besar bekerja melalui jalur neurotransmiter, termasuk dopamin. Chen menyebut keempat kandidat tersebut sebagai titik awal yang mungkin bagi terapi baru, jika peran sebenarnya dalam pembentukan penyakit dan perkembangan saraf dapat dikonfirmasi.

Untuk itu, penelitian harus melampaui hubungan statistik. Studi lanjutan perlu memastikan perubahan aktivitas gen mana yang berpengaruh, bagaimana perubahan itu memengaruhi sel otak yang sedang berkembang, dan apakah intervensi terhadap proses tersebut efektif serta aman. Institut juga menyebut gen lain dalam modul 58 gen sebagai kandidat untuk diteliti lebih lanjut.

Urutan waktu berikut membedakan periode pengumpulan data yang panjang dari penerbitan dan pemberitaan publik setelahnya:

• 1998 hingga 2002: perekrutan untuk Taiwan Schizophrenia Linkage Study.
• 2009 hingga 2014: perekrutan untuk studi trio skizofrenia Taiwan.
• 3 Juli 2026: diterbitkan secara daring di Molecular Psychiatry.
• 3 Agustus 2026: koreksi dicantumkan di halaman jurnal.
• 12 Oktober 2026: pemberitaan publik mengenai pengumuman penelitian dari institut.

Tidak ada pengumuman mengenai dimulainya uji klinis, pengajuan kepada regulator, atau tanggal peluncuran tes diagnostik. Kontribusi langsung penelitian ini adalah serangkaian kandidat molekuler yang lebih spesifik untuk menjelaskan onset penyakit lebih dini, bukan perubahan pada perawatan pasien yang sudah ditetapkan.

Poin Utama

• Peneliti menganalisis 1.190 pasien skizofrenia dalam dua kohort keluarga Taiwan.
• Jaringan 58 gen, Module 10, secara konsisten berkaitan dengan onset lebih dini.
• COPS6, MRPS7, RUVBL2, dan PSMD2 diprioritaskan oleh kedua metode analisis jaringan.
• Institut melaporkan rasio odds tersesuaikan 1,32; abstrak jurnal melaporkan 1,22 untuk M10sub-GeRS.
• Temuan ini berkaitan dengan ekspresi gen yang diprediksi dan tidak membuktikan bahwa keempat gen tersebut menyebabkan skizofrenia.
• Validasi lebih lanjut diperlukan sebelum temuan dapat diterapkan untuk diagnosis atau pengobatan.