Sistem Penghantaran mRNA Eksperimental Mengaktifkan Kembali HIV Tersembunyi dalam Sel di Laboratorium

Terobosan dalam penghantaran, belum menjadi obat HIV

Peneliti di Melbourne mengembangkan nanopartikel lipid bernama LNP X yang mengantarkan RNA pembawa pesan ke sel T CD4 yang sedang beristirahat dengan efisiensi lebih dari 75% dalam eksperimen laboratorium. Sistem ini juga mengaktifkan kembali HIV laten dalam sel yang dikumpulkan dari orang yang hidup dengan virus tersebut, sehingga menjawab salah satu kendala besar dalam pencarian obat: menjangkau sel terinfeksi yang tetap diam selama pengobatan.

Studi yang diterbitkan pada 29 Mei 2025 di Nature Communications ini dilakukan di Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, University of Melbourne. Peneliti Paula Cevaal, Stanislav Kan, Bridget Fisher, dan Michael Moso bekerja di laboratorium Sharon Lewin dan Michael Roche.

Temuan utama penelitian ini berkaitan dengan penghantaran dan pengaktifan kembali HIV, bukan penghapusan infeksi. Para ilmuwan menggunakan sel yang diisolasi, bukan pengobatan yang diberikan kepada manusia. Mereka tidak menunjukkan bahwa LNP X menghilangkan reservoir HIV, memungkinkan siapa pun berhenti minum obat, atau menghasilkan kesembuhan.

Penulis utama studi, Paula Cevaal, peneliti di Doherty Institute, menjelaskan hasil tersebut dalam sebuah pernyataan:

Sebagai peneliti obat HIV, tujuan kami adalah menjangkau virus di tempat persembunyiannya,

Perbedaan antara menjangkau HIV dan menghilangkannya sangat penting. Eksperimen ini menawarkan cara untuk membuat virus laten aktif dan berpotensi terlihat oleh pertahanan kekebalan tubuh. Pengobatan yang berhasil tetap harus memastikan sel terinfeksi dihilangkan atau HIV tetap terkendali tanpa obat antiretroviral berkelanjutan.

Mengapa HIV yang tertekan dapat kembali

Terapi antiretroviral menghentikan perkembangbiakan HIV dan dapat menekan virus tanpa batas waktu. Terapi ini membantu orang hidup lebih lama dan lebih sehat serta mengurangi risiko penularan. Namun, terapi tersebut tidak menghilangkan semua sel yang terinfeksi.

HIV menyisipkan materi genetiknya ke dalam DNA sel manusia. Sebagian sel T CD4 yang terinfeksi, yang membantu mengoordinasikan respons kekebalan, memasuki keadaan istirahat. Materi virus kemudian dapat tetap sebagian besar tidak aktif, dengan aktivitas virus yang terlalu rendah untuk membuat sel terinfeksi terdeteksi oleh pertahanan kekebalan tubuh.

Sel-sel ini merupakan bagian dari reservoir HIV. Sebagian menyimpan virus yang mampu memulai kembali infeksi, sehingga menjelaskan mengapa HIV dapat kembali berkembang setelah pengobatan dihentikan. Obat mengendalikan replikasi virus yang aktif, tetapi DNA virus yang laten menimbulkan masalah berbeda.

Penelitian Melbourne berfokus pada pembalikan latensi: mendorong HIV tersembunyi untuk kembali aktif. Pendekatan ini kadang disebut "kick and kill". Langkah pertama membangunkan virus; langkah kedua harus menghilangkan sel yang terinfeksi. Penelitian baru ini memajukan langkah pertama, sementara langkah kedua belum terpecahkan.

Muatan LNP X untuk sel yang sedang beristirahat

RNA pembawa pesan, atau mRNA, adalah serangkaian instruksi sementara yang digunakan sel untuk membuat protein. Peneliti mengemas instruksi tersebut dalam nanopartikel lipid, partikel sangat kecil yang terbuat dari bahan lemak untuk membantu mengangkut muatannya ke dalam sel.

Konsep umum penghantaran ini sudah dikenal melalui vaksin mRNA untuk melawan COVID-19. Namun, tujuannya di sini berbeda: peneliti berupaya mengirimkan instruksi ke dalam sel T yang sedang beristirahat dan mengaktifkan HIV yang sudah ada di dalamnya, bukan memvaksinasi seseorang agar terlindung dari infeksi baru.

Sel T CD4 yang sedang beristirahat sulit dijangkau dengan mRNA. Metode penghantaran harus memasukkan materi dalam jumlah cukup tanpa merusak sel atau memicu aktivasi yang tidak diinginkan. LNP X dirancang untuk mengatasi masalah tersebut.

Ringkasan 29 Juni dari European AIDS Treatment Group menjelaskan penghantaran kandidat perangkat, termasuk mRNA HIV Tat dan aktivasi CRISPR terhadap pengulangan terminal panjang HIV, yang dikenal sebagai CRISPRa. Ringkasan itu menyebut temuan tersebut sebagai hasil laboratorium, bukan bukti pengobatan yang efektif pada manusia.

Eksperimen Tat menggunakan mRNA yang mengodekan 72 asam amino pertama dari protein HIV Tat. Tat membantu mengaktifkan transkripsi virus, yakni proses penyalinan instruksi genetik menjadi RNA. Pengiriman instruksi untuk protein ini mendorong materi genetik HIV yang laten menjadi aktif.

Hal yang benar-benar dibuktikan eksperimen

Efisiensi penghantaran yang dilaporkan melebihi 75% pada sel T CD4 yang sedang beristirahat. Efisiensi transfeksi, istilah teknis untuk pengukuran ini, menggambarkan keberhasilan memasukkan instruksi genetik ke dalam sel. Angka tersebut bukan berarti 75% HIV telah dihilangkan atau 75% sel terinfeksi telah dihancurkan.

Perbedaan ini mencegah angka laboratorium yang menjanjikan disalahartikan sebagai tingkat kesembuhan. Penghantaran yang efisien diperlukan untuk pendekatan ini, tetapi itu hanya salah satu bagian dari pengobatan yang ingin dikembangkan para ilmuwan.

mRNA Tat membalikkan latensi HIV pada sel T CD4 yang diambil dari orang dengan HIV dan diteliti di luar tubuh. Eksperimen ini disebut ex vivo, artinya sel berasal dari manusia, tetapi diolah setelah dikumpulkan.

Peneliti melaporkan tidak ada tanda toksisitas dan aktivasi sel T yang tidak diinginkan dalam kondisi yang diuji. Hal ini menggembirakan karena beberapa upaya sebelumnya untuk membalikkan latensi menunjukkan aktivitas yang lemah atau menimbulkan efek berbahaya di luar sasaran.

Pengamatan laboratorium tidak membuktikan keamanan di seluruh tubuh manusia. Sel dalam wadah laboratorium menerima paparan yang terkendali; partikel yang diberikan kepada seseorang harus beredar, mencapai jaringan terkait, dan mengantarkan muatannya tanpa menimbulkan efek yang tidak dapat diterima di bagian lain. Studi ini belum mengatasi tantangan tersebut.

Penghantaran CRISPR merupakan temuan terpisah

LNP X juga mengantarkan perangkat untuk aktivasi CRISPR. CRISPRa menggunakan komponen yang berasal dari teknologi CRISPR untuk meningkatkan aktivitas pada target genetik tertentu. Metode ini berbeda dari penggunaan CRISPR untuk memotong DNA HIV atau menonaktifkannya secara permanen.

Uraian terperinci eksperimen ini menyebut demonstrasi aktivasi CRISPR dilakukan pada galur sel T manusia yang diabadikan, yakni populasi sel yang dipelihara untuk penelitian laboratorium berulang. Sebaliknya, eksperimen pembalikan latensi Tat mencakup sel CD4 yang dikumpulkan dari orang dengan HIV.

Uraian yang lebih umum mengelompokkan Tat dan CRISPRa sebagai kandidat perangkat yang dibawa oleh LNP X. Perbedaan kondisi eksperimen keduanya penting: hasil pada galur sel laboratorium tidak membuktikan kinerja yang sama pada sel istirahat dari pasien, apalagi pada manusia.

Peneliti mendemonstrasikan platform penghantaran dengan lebih dari satu kemungkinan muatan. Mereka tidak menunjukkan bahwa platform ini mengeluarkan HIV dari sel manusia dalam konteks klinis. Penghapusan genetik atau penonaktifan permanen HIV masih merupakan kemungkinan penerapan di masa depan, bukan hasil yang dibuktikan oleh studi ini.

Pengaktifan kembali tetap membutuhkan cara untuk menghilangkan sel terinfeksi

Membuat HIV aktif dapat mengungkap sel terinfeksi melalui materi virus yang dihasilkannya. Hal ini dapat membuka peluang bagi pertahanan kekebalan tubuh atau pengobatan lain untuk menghilangkannya. Namun, paparan saja tidak menjamin sel tersebut akan mati.

Agen pembalik latensi sebelumnya meningkatkan aktivitas HIV dalam eksperimen laboratorium, tetapi tidak secara konsisten mengurangi reservoir jika digunakan sendirian. Beberapa di antaranya juga bekerja di luar sasaran HIV dan dapat menyebabkan toksisitas. Pengalaman tersebut menjelaskan mengapa metode pengaktifan kembali yang lebih kuat tetap harus diuji sebagai bagian dari strategi pengobatan yang lengkap.

Tim Melbourne tengah meneliti cara mengirimkan instruksi tanpa mengaktifkan sel T secara luas. Mengaktifkan kembali virus dan mengaktifkan seluruh sel kekebalan merupakan dua peristiwa biologis yang berbeda. Menghindari hal kedua dapat membantu membatasi efek yang tidak diinginkan, meskipun manfaat tersebut masih perlu diuji di luar sel yang diisolasi.

Pendekatan di masa depan kemungkinan akan menggabungkan pembalikan latensi dengan intervensi lain yang membantu menghilangkan sel terinfeksi, misalnya pengobatan yang memperkuat respons kekebalan terhadap HIV. Penelitian ini belum memastikan kombinasi mana yang akan berhasil, seberapa besar pengurangan reservoir yang dapat dicapai, atau apakah kombinasi tersebut akan mencegah kembalinya virus.

Dari gagasan tahun 2020 hingga pengujian pada hewan

Sharon Lewin, yang mengawasi penelitian bersama Michael Roche, menelusuri program ini ke pekerjaan yang dimulai selama pandemi COVID-19. Dalam sebuah pernyataan, ia menjelaskan bagaimana proyek mRNA sebelumnya memicu penelitian HIV:

Pada 2020, laboratorium saya mulai meneliti mRNA untuk mengantarkan pengobatan baru bagi COVID-19. Pekerjaan itu memunculkan banyak gagasan baru untuk HIV, meskipun keduanya merupakan virus yang sangat berbeda,

Rangkaian ini menunjukkan lamanya pengembangan yang melandasi temuan tersebut sekaligus betapa awal tahap pengembangan pengobatan yang diusulkan:

• 2020: Laboratorium Lewin mulai menjajaki penghantaran mRNA untuk calon pengobatan COVID-19. Pekerjaan ini turut menginspirasi program penelitian HIV.
• 29 Mei 2025: Nature Communications menerbitkan studi LNP X.
• Juni 2025: Sejumlah laporan mengenai temuan tersebut menyebut persiapan untuk pengujian praklinis pada hewan.
• 29 Juni 2025: European AIDS Treatment Group menerbitkan ringkasan hasil laboratorium.

Tidak ada tanggal dimulainya uji coba pada manusia. Pengujian pada hewan harus terlebih dahulu menilai apakah penghantaran dan pengaktifan kembali HIV dapat dilakukan dengan aman dalam organisme hidup.

Hal yang harus diuji sebelum bermanfaat bagi manusia

Penelitian lebih lanjut perlu menetapkan dosis yang tepat, keamanan, dan biodistribusi. Biodistribusi berarti lokasi nanopartikel bergerak dan menumpuk di dalam tubuh. Sistem yang menjangkau sel terisolasi secara efisien mungkin berperilaku berbeda saat terpapar organ, jaringan, dan jenis sel lain.

Peneliti juga perlu menentukan apakah cukup banyak bagian reservoir yang relevan dapat dijangkau dan apakah pengaktifan kembali dapat dipadukan dengan penghilangan sel yang andal. Program klinis harus membedakan peningkatan sementara aktivitas HIV dari pengurangan infeksi yang bertahan lama.

Dokter Benjamin Young, M.D., Ph.D., memperkirakan bahwa dalam skenario pengembangan yang optimistis, penelitian di luar tubuh manusia akan berlangsung selama dua hingga tiga tahun, lalu dilanjutkan dengan uji coba pada manusia yang mungkin memakan waktu hingga 10 tahun melalui fase 1, 2, dan 3. Fase-fase tersebut umumnya beralih dari pengujian keamanan awal menuju penilaian efektivitas dan konfirmasi hasil pada kelompok yang lebih besar.

Perkiraan itu bukan jadwal yang diumumkan peneliti, dan kemajuan bergantung pada hasil yang dapat diterima di setiap tahap. Artinya, pengobatan yang bermanfaat secara klinis bisa membutuhkan waktu bertahun-tahun untuk dikembangkan, sekalipun prosesnya berhasil.

Platform penghantaran ini mungkin juga berguna di luar HIV. Michael Roche, yang turut mengawasi penelitian tersebut, menyebut kanker dan penyakit autoimun sebagai bidang yang dapat diteliti pada masa mendatang:

Sel darah putih tempat HIV bersembunyi juga terlibat dalam penyakit lain, termasuk beberapa jenis kanker dan kondisi autoimun,

Kemungkinan tersebut bergantung pada kemampuan membawa instruksi berbeda ke sel kekebalan yang relevan. Eksperimen HIV ini tidak membuktikan efektivitas terhadap kanker atau penyakit autoimun. Bagi orang yang hidup dengan HIV saat ini, pesannya tetap sama: temuan laboratorium ini bukan alasan untuk menghentikan terapi antiretroviral.

Poin Penting

• Studi pada 29 Mei 2025 menguji LNP X pada sel di laboratorium, bukan sebagai pengobatan yang diberikan kepada manusia.
• Efisiensi penghantaran mRNA yang dilaporkan melebihi 75% pada sel T CD4 yang sedang beristirahat. Angka ini bukan tingkat kesembuhan.
• mRNA Tat mengaktifkan kembali HIV laten dalam sel yang dikumpulkan dari orang yang hidup dengan virus tersebut.
• Tidak ditemukan tanda toksisitas atau aktivasi sel T yang tidak diinginkan dalam kondisi laboratorium yang diuji.
• Penghantaran aktivasi CRISPR juga didemonstrasikan; uraian terperinci menyebut galur sel T yang diabadikan.
• Studi pada hewan, penilaian dosis, dan pengujian keamanan diperlukan sebelum uji coba pada manusia. Belum ada tanggal mulai uji coba yang diumumkan.
• Pengaktifan kembali HIV tidak dengan sendirinya menghilangkan infeksi. Pengobatan antiretroviral tetap diperlukan.