Studi Kanker Kolorektal Menelusuri Cara Penyerapan Seng Membantu Tumor Menghindari Serangan Sistem Kekebalan

Jalur transportasi seng terkait dengan penghindaran sistem kekebalan

Studi terhadap data molekuler dari 258 orang dengan kanker kolorektal mengidentifikasi rangkaian peristiwa yang menghubungkan penyerapan seng di dalam sel kanker dengan sinyal yang menghentikan makrofag menelan sel-sel tersebut. Pemblokiran sinyal itu dengan antibodi memulihkan aktivitas makrofag dalam eksperimen laboratorium, sehingga menunjukkan kemungkinan sasaran pengobatan, bukan terapi yang sudah terbukti.

Penelitian yang diterbitkan di Science Advances pada 7 Oktober 2026 ini dipimpin oleh Profesor Seong-eun Kim dari Korea University dan Profesor Kwon-il Kim dari Kyung Hee University, dengan partisipasi peneliti dari Harvard Medical School. Penelitian ini menghubungkan protein transportasi seng yang disebut SLC39 dengan CDX2, pengatur aktivitas gen, lalu dengan CD24, protein yang ditampilkan di permukaan sel kanker.

Studi Science Advances tim ini melampaui identifikasi hubungan molekuler. Penelitian menggabungkan analisis jaringan pasien, data sel tunggal, pemetaan spasial, serta eksperimen yang mengubah aktivitas gen tertentu. Secara keseluruhan, pendekatan-pendekatan tersebut menunjukkan bagaimana program transportasi nutrisi dapat membantu membentuk lingkungan tumor dengan lebih sedikit pertahanan kekebalan yang aktif.

Para peneliti juga mengembangkan penanda gabungan tujuh gen untuk memprediksi respons terhadap imunoterapi. Nilai kinerja yang dilaporkan sebesar 0,728 menunjukkan kemampuan membedakan kelompok yang berguna, tetapi bukan berarti tes tersebut memprediksi hasil pengobatan dengan benar pada 72,8% pasien. Strategi pengobatan yang diusulkan maupun penanda prediktif tersebut belum siap dianggap sebagai perangkat klinis yang tervalidasi.

Temuan analisis terhadap 258 pasien

Analisis awal meneliti 258 sampel adenokarsinoma kolon dari The Cancer Genome Atlas. Para peneliti menggabungkan informasi tentang lebih dari 300 gen transporter pembawa zat terlarut dan 500 gen pendorong kanker. Data tersebut mencakup aktivitas gen, mutasi, perubahan jumlah salinan gen, serta metilasi DNA, yaitu modifikasi kimia yang dapat memengaruhi aktivitas gen.

Pendekatan gabungan ini mengidentifikasi tiga kelompok molekuler yang dikelompokkan berdasarkan program transporter. Salah satu kelompok menunjukkan ekspresi keluarga SLC39 yang sangat tinggi, termasuk SLC39A2, SLC39A4, SLC39A5, dan SLC39A10. Profil molekulernya menunjukkan peningkatan transportasi seng dan berkurangnya keberadaan sel-sel kekebalan penting.

Kelompok ini sebagian besar sesuai dengan subtipe molekuler konsensus 2, atau CMS2, kategori kanker kolorektal yang dikenal terkait dengan pensinyalan WNT dan pola gurun imun. Gurun imun adalah lingkungan tumor dengan relatif sedikit sel kekebalan yang menyusup, bukan ketiadaan aktivitas kekebalan sepenuhnya.

Satu pembedaan penting muncul: hubungan dengan penekanan sistem kekebalan tetap signifikan secara statistik setelah memperhitungkan stabilitas mikrosatelit. Mikrosatelit adalah urutan DNA pendek yang berulang, dan stabilitasnya merupakan salah satu cara untuk mengklasifikasikan kanker. Hasil ini menunjukkan bahwa pola transportasi seng bukan sekadar cerminan lain dari klasifikasi yang sudah ada tersebut.

Bagaimana penyerapan seng menjadi sinyal penghenti

Protein SLC39 memindahkan seng ke dalam sitoplasma sel. Seng adalah mikronutrien esensial yang terlibat dalam banyak proses seluler normal, tetapi studi ini meneliti apa yang terjadi ketika sel kanker meningkatkan perangkat transportasi yang mengendalikan masuknya seng. Mekanisme ini berkaitan dengan pengelolaan seng di dalam tumor, bukan dampak yang terbukti dari mengonsumsi makanan kaya seng.

Urutan yang diusulkan dimulai dengan peningkatan aktivitas SLC39 dan bertambahnya seng intraseluler. Hal ini terkait dengan peningkatan aktivitas CDX2, faktor transkripsi yang membantu mengatur gen mana yang digunakan sel. CDX2 kemudian bekerja melalui wilayah DNA pengatur yang disebut enhancer untuk meningkatkan produksi CD24.

Enhancer dapat memengaruhi gen meski letaknya cukup jauh di sepanjang urutan DNA. Dalam penelitian ini, analisis organisasi dan aksesibilitas DNA mendukung hubungan antara CDX2 dan enhancer yang mengendalikan CD24. Data dari 25 pasien menghubungkan peningkatan aksesibilitas enhancer tersebut dengan sinyal transportasi seng, aktivitas CDX2, dan ekspresi CD24.

Tahap terakhir melibatkan interaksi CD24 dengan SIGLEC10 pada sel kekebalan. Interaksi ini dapat menekan fagositosis, proses saat makrofag menelan sel atau materi lain. Menyebut CD24 sebagai umpan menggambarkan dampaknya, tetapi proses yang mendasarinya adalah sinyal molekuler penghambat, bukan makrofag yang benar-benar keliru mengira setiap sel kanker sebagai sel sehat.

Bukti dari sel tunggal dan lingkungan sekitar tumor

Pengukuran seluruh jaringan mencampurkan sel kanker dengan sel kekebalan dan komponen jaringan lainnya. Untuk memastikan lokasi jalur yang diusulkan bekerja, para peneliti memeriksa aktivitas gen pada 174.547 sel tunggal dari 26 pasien kanker kolorektal.

Hubungan antara transportasi seng oleh SLC39, aktivitas CDX2, dan ekspresi CD24 paling kuat pada sel epitel ganas, yaitu sel kanker yang berasal dari lapisan usus. Populasi sel lain menunjukkan hubungan yang minimal atau lebih lemah. Analisis tambahan yang mengelompokkan sel-sel serupa membantu mengatasi keterbatasan pengukuran yang dapat terjadi saat meneliti sel tunggal.

Pemrofilan spasial menambahkan dimensi lain. Sel kanker yang menampilkan CD24 berada di lingkungan sekitar sel kekebalan yang mengekspresikan SIGLEC10, termasuk makrofag turunan monosit, makrofag residen, dan sel dendritik. Studi ini mengaitkan lingkungan tersebut dengan program yang menekan proses penelanan dan mengubah perlekatan sel.

Dengan demikian, mekanisme yang diusulkan lebih luas daripada perubahan di dalam satu sel kanker yang terisolasi. Mekanisme ini menghubungkan perangkat transportasi nutrisi tumor dengan sinyal yang dipertukarkan bersama sel kekebalan di dekatnya. Meski begitu, kedekatan fisik dan aktivitas gen yang berkorelasi tidak dengan sendirinya membuktikan setiap tahap. Karena itu, eksperimen yang mengubah jalur tersebut menjadi bagian penting dari temuan ini.

Hal yang dibuktikan oleh eksperimen laboratorium

Para peneliti meningkatkan ekspresi SLC39A4 atau SLC39A5 pada lini sel kanker kolorektal bernama LS174T. Kedua intervensi meningkatkan kadar seng intraseluler yang diukur menggunakan probe fluoresen. Intervensi tersebut juga meningkatkan CD24 pada tingkat gen dan protein, termasuk jumlah CD24 yang berada di membran sel.

CDX2 menjadi lebih aktif dan lebih terkonsentrasi di nukleus, tempat gen diaturnya, meski kadar total proteinnya tidak berubah. Pembedaan ini penting: mekanisme tersebut melibatkan perubahan aktivitas dan lokasi pengatur, bukan sekadar peningkatan jumlahnya.

Tim juga menguji jalur ini pada sel NCIH508, model dengan profil mirip CMS2 dan ekspresi SLC39A5, CDX2, serta CD24 yang relatif tinggi. Penurunan ekspresi SLC39A5 atau penghapusan CDX2 menurunkan ekspresi CD24, sehingga mendukung urutan jalur yang diusulkan.

Dalam eksperimen yang menguji fungsi kekebalan, peningkatan ekspresi SLC39 mengurangi penelanan sel kanker oleh makrofag. Pemblokiran CD24 memulihkan proses tersebut. Tim peneliti, saat menjelaskan hasil fungsional dalam abstrak makalahnya, menulis:

Ekspresi berlebih SLC39 meningkatkan kadar seng intraseluler dan CD24 serta mengurangi penelanan oleh makrofag, sedangkan pemblokiran CD24 memulihkan fagositosis.

Hasil ini memberikan bukti eksperimental bahwa CD24 berkontribusi terhadap penghindaran sistem kekebalan yang diamati. Namun, hasil tersebut tidak membuktikan bahwa antibodi yang menargetkan CD24 akan mengecilkan tumor atau meningkatkan kelangsungan hidup manusia.

Mengapa jalur ini tidak menjelaskan semua tumor

Eksperimen tersebut juga mengungkap keterbatasan penting. Peningkatan SLC39A5 pada lini sel kanker kolorektal lain, HCT116, hanya sedikit meningkatkan CD24 dibandingkan dengan pada sel LS174T, meski peningkatan ekspresi transporter sebanding.

Para peneliti menduga bahwa ekspresi awal CDX2 yang lebih rendah pada HCT116 dapat membantu menjelaskan perbedaan tersebut. Kesimpulan mereka adalah bahwa jalur ini bergantung pada konteks seluler dan tidak bekerja dengan cara yang sama pada semua kanker kolorektal.

Studi ini juga membedakan CD24 dari CD47, protein lain yang dikaitkan dengan sinyal penghambat bagi makrofag. Peningkatan SLC39A4 atau SLC39A5 memicu CD24, tetapi tidak memicu transkripsi CD47 pada sel kanker kolorektal yang diuji. Karena itu, mekanisme yang terkait dengan seng tampaknya melibatkan program penghindaran kekebalan tertentu, bukan meningkatkan semua sinyal penghambat di permukaan sel secara bersamaan.

Analisis komputasional terhadap keadaan sel mengaitkan jalur ini dengan keadaan sel kanker mirip CMS2, kelangsungan hidup yang lebih buruk, dan resistansi terhadap blokade pos pemeriksaan kekebalan. Analisis tersebut memperkirakan hubungan dan kemungkinan transisi berdasarkan data molekuler. Hasilnya tidak boleh dianggap sebagai pengamatan langsung terhadap perkembangan tumor pasien tertentu melalui keadaan-keadaan tersebut dari waktu ke waktu.

Informasi dari prediktor tujuh gen

Penelitian ini memiliki potensi penerapan kedua, yakni membantu mengidentifikasi pasien yang kankernya mungkin resistan terhadap imunoterapi. Makalah tersebut menjelaskan penanda tujuh gen yang diuji pada lima kohort kanker kolorektal. Data klinis dari 166 pasien juga dilaporkan sebagai bagian dari penilaian respons terhadap pengobatan.

Lima kohort dan 166 pasien menggambarkan aspek evaluasi yang berbeda. Keduanya tidak boleh dijumlahkan atau dianggap mewakili lima kelompok yang masing-masing terdiri atas 166 orang. Informasi yang dilaporkan tidak mendukung penafsiran tersebut.

Nilai area di bawah kurva karakteristik operasi penerima (AUC) yang dilaporkan untuk penanda tersebut adalah 0,728. AUC mengukur seberapa baik suatu sistem penilaian membedakan dua kelompok hasil pada berbagai kemungkinan ambang keputusan. Nilai 0,5 menunjukkan tidak ada kemampuan membedakan yang berguna, sedangkan 1,0 menunjukkan pemisahan sempurna.

Berdasarkan patokan tersebut, nilai 0,728 menunjukkan kemampuan prediksi, tetapi bukan kepastian. Nilai ini bukan skor akurasi dalam bentuk persentase dan tidak memberi tahu pasien probabilitas pribadinya untuk merespons pengobatan. Kegunaan klinis juga bergantung pada ambang yang dipilih, jumlah prediksi yang keliru, dan apakah kinerjanya tetap baik pada populasi tempat tes akan digunakan.

Hubungan dengan resistansi menawarkan penjelasan biologis tentang kemungkinan alasan penanda tersebut bekerja: penanda itu melacak jalur yang terkait dengan penekanan sistem kekebalan. Namun, untuk membuktikan bahwa tes meningkatkan pengambilan keputusan pengobatan, diperlukan lebih dari sekadar menunjukkan bahwa skornya berkaitan dengan hasil pengobatan sebelumnya.

Hal yang belum diuji sebelum digunakan sebagai pengobatan

Eksperimen antibodi mendukung CD24 sebagai kandidat sasaran, tetapi penelitian ini masih didasarkan pada eksperimen sel dan analisis data pasien. Studi pada hewan dan uji klinis diperlukan untuk memastikan apakah penargetan jalur ini aman dan efektif pada organisme hidup dan, pada akhirnya, pada pasien.

Dua pertanyaan spesifik perlu diteliti lebih lanjut: toksisitas pengobatan yang diarahkan pada CD24, dan apakah pengobatan tersebut bekerja lebih baik jika dikombinasikan dengan inhibitor pos pemeriksaan kekebalan yang sudah ada. Obat-obatan tersebut melepaskan kendali penghambat pada respons kekebalan, tetapi kombinasi pengobatan tidak otomatis menghasilkan hasil yang lebih baik.

Profesor Seong-eun Kim menyebut pemblokiran jalur ini sebagai kemungkinan cara untuk memulihkan aktivitas sel kekebalan melawan kanker dan meningkatkan efektivitas imunoterapi. Itulah arah terapi yang diusulkan, bukan hasil yang telah dibuktikan pada pasien. Rencana penelitian mencakup evaluasi pada model hewan dan pertimbangan pengembangan antibodi yang menargetkan CD24.

Temuan ini juga tidak memberikan dasar bagi pasien untuk membatasi asupan seng dari makanan atau menghentikan suplemen yang diresepkan. Mengubah protein transportasi tumor tidak sama dengan mengubah asupan nutrisi, dan seng memiliki fungsi penting dalam fisiologi normal. Studi ini tidak menguji perubahan pola makan sebagai pengobatan kanker.

Publikasi, dukungan, dan langkah selanjutnya

Makalah ini terbit di Science Advances, volume 12, edisi 41, dengan DOI 10.1126/sciadv.aeh2362. Penelitian ini mendapat dukungan dari National Research Foundation of Korea dan Hyundai Motor Chung Mong-Koo Foundation.

Publikasi dan pengumuman penelitian ini berlangsung dalam urutan berikut:

• 7 Oktober 2026: Studi ini diterbitkan di Science Advances.
• 8 Oktober 2026: Korea University mengumumkan temuan tersebut dan kemungkinan penerapannya sebagai pengobatan.

Belum ada tanggal dimulainya uji klinis, tenggat rekrutmen pasien, atau jadwal hasil studi pada hewan yang diumumkan terkait temuan ini. Tugas ilmiah berikutnya adalah menentukan apakah pemutusan jalur ini dapat menghasilkan efek pengobatan yang bermanfaat tanpa toksisitas yang tidak dapat diterima.

Kontribusi terkuat studi ini adalah hubungan yang ditariknya di antara beberapa tingkatan bukti: aktivitas transporter, regulasi gen, sinyal di antara sel-sel yang berdekatan, dan fungsi makrofag. Keterbatasannya juga jelas. Jalur ini bervariasi antar-model kanker, penanda prediktifnya tidak sempurna, dan pemulihan proses penelanan di laboratorium belum membuktikan adanya manfaat bagi pasien.

Poin-Poin Utama

• Analisis terhadap 258 sampel kanker kolorektal mengidentifikasi pola transportasi seng yang terkait dengan penurunan aktivitas kekebalan.
• Jalur yang diusulkan menghubungkan penyerapan seng oleh SLC39 dengan aktivitas CDX2, peningkatan CD24, dan pensinyalan penghambat melalui SIGLEC10.
• Pemblokiran CD24 memulihkan penelanan sel kanker oleh makrofag dalam eksperimen laboratorium.
• Analisis sel tunggal mencakup 174.547 sel dari 26 pasien dan menemukan hubungan jalur terkuat pada sel kanker.
• Prediktor tujuh gen dievaluasi pada lima kohort, dengan AUC yang dilaporkan sebesar 0,728.
• Mekanisme ini tidak bekerja dengan cara yang sama pada setiap model sel kanker.
• Studi pada hewan dan uji klinis masih diperlukan untuk menilai keamanan dan efektivitas pengobatan.